刘惠亮

中国人民解放军总医院第三医学中心,心内科主任

解读最新BARC出血标准—再议ACS出血并发症

1  CS中出血与死亡率的关系
    GRACE研究是一项旨在评价ACS患者接受PCI治疗临床效果的观察登记研究。在该研究中,一共24045名ACS患者参加了注册,研究结果提示出现院内大出血的ACS患者其院内死亡风险显著增加(18.6% vs. 5.1%,OR:1.54,95%CI:1.18-2.28,P <0.001)。在一项纳入34146名ACS患者的荟萃分析中,同样证实合并出血的ACS患者其30天内的死亡风险较无出血并发症的ACS患者增加5倍。因此,合并出血的ACS患者其院内死亡以及30天内死亡的风险显著增加。当然,出血并发症的发生不仅与ACS患者近期预后相关,而且影响远期预后。在一项纳入来自GUSTO IIb、PURSUIT和PARAGON A&B研究,共26452名ACS患者的荟萃分析中,通过采用GUSTO出血标准评价出血并发症,发现合并出血的ACS患者6个月内死亡率显著增加,并且随着出血严重程度的增加其死亡风险也增加,不同的出血事件对患者的临床结局影响也不同。在根据年龄、性别、体重、糖尿病史、吸烟史、外周血管病史、胸痛时间、KILLIP分级、心肌梗死、心率、入院前服药、收缩压和治疗分组进行调整后,结果仍然显示随着出血程度的加重,6个月死亡率的危险度比也增加(调整后的危险度:重度出血:7.5,95%CI:6.1-9.3;中度出血:2.1,95%CI:1.8-2.4;轻度出血:1.4,95%CI:1.2-1.6;P <0.001)。在该荟萃分析中,进一步将按GUSTO出血标准定义的出血事件分为PCI操作相关和PCI操作无关,并未发现对上述的结论的影响。在另一项纳入ISAR-REACT、 SWEET、SMART-2 和REACT-2 四项研究,共4384 名ACS患者的荟萃分析中,通过采用TIMI 出血事件定义,共有215 例患者 (4.0%) 术后30天内发生出血并发症。随访1 年,结果提示合并出血的ACS患者其死亡率为14.1%,明显高于无出血者(3.3%)。进一步行多因素分析提示30天出血并发症是1年死亡率的独立预测因素,HR为2.96。另外,STEEPLE研究的远期随访结果也表明 PCI 术后出血并发症与3 年死亡率密切相关,校正后的HR 值为 5.81(P < 0.001)。
    ACS出血并发症影响临床预后是多种因素综合作用的结果,其可能机制包括:由于出血而停用抗栓药物、β受体阻滞剂、他汀等药物,从而导致再缺血事件发生;输血影响,库存血红细胞2,3-二磷酸甘油酸含量较低,因此血红蛋白的氧亲和力增强,输入库存血可能减少组织供氧;出血患者更易出现并发症,例如血流动力学障碍、炎症反应、MI、脑卒中等;加重贫血,影响红细胞携氧能力;交感张力增高。
2  出血并发症的预防和治疗
    平衡ACS患者出血风险及预防缺血事件是临床医生需要解决的问题。发生出血一般要停用抗栓药物,部分患者可能需要输血,但是无论是停药还是输血,都会影响临床预后,因此预防出血就显得至关重要。识别出血的高危患者是预防出血的基础,其中,女性、高龄、肾功能不全、贫血、低体重、既往出血史、高血压病史及PCI史是出血相关危险因素。对于出血高危患者应谨慎进行抗栓治疗,对于出血患者应当谨慎输血,对于出血或贫血患者输血时应个体化考虑,如果患者血流动力学稳定,并且红细胞圧积>25%,或者血红蛋白>8g/L时不建议输血。减少ACS患者出血的策略主要包括:基于年龄、体重和肾功能调整抗栓药物剂量;避免交叉使用普通肝素和低分子肝素;对要进行PCI的患者应仔细评估患者出血危险分层(常用GRUSADE出血评分法),并尽量缩短手术时间;应用血管缝合装置;选择桡动脉通路。其中,GRUSADE出血评分是在美国485所医院的89134例患者进行临床研究分析得到,患者入选时间持续4年,院内主要出血事件包括:红细胞圧积超过12%、颅内出血、得到证实的腹膜后出血、输血等,分析后确定8个变量可以准确预测院内出血事件。根据打分法对此8个变量进行积分(总分100分),进行危险分层,将患者分为五级(极高危:51-91,高危:41-50,中危:31-40,低危:21-30,极低危:1-20),评分越高,患者的出血风险就越高。
    对于已发生出血并发症的ACS患者,首先应迅速寻找出血原因,停用或减少抗栓药物剂量,应用明确减少出血的药物(如消化道出血使用PPI),此外,还可给与鱼精蛋白中和肝素治疗,以及其他一般止血药物的使用,如促进凝血活性的止血药、抗纤溶药、血管止血药及局部止血药等。虽然输血治疗能够快速纠正贫血和稳定血流动力学状态,但是,只有严重贫血才有可能影响组织水平的氧供,因此在血红蛋白水平并不很低的情况下,通过输血治疗改善氧合作用并不能提高存活率。有研究证实,合并出血的ACS患者在给与输血治疗后,其30天内的死亡风险要高于未输血的ACS患者(HR:3.94,95%CI:3.26-4.75,P <0.001)。因此,对于出血不严重、血流动力学稳定的患者,如果HCT>25%或血红蛋白>8 g/dl,目前不主张输血治疗。
3  出血事件的定义
    在当前ACS治疗阶段,由于通过平衡出血和缺血风险可以明显改善患者预后,因此在临床试验中将出血事件进行系统化分层作为其中一个研究终点是十分重要的,此外还可作为评价PCI治疗效果的一个重要指标。但是,长久以来缺乏统一的出血事件定义标准,导致不同临床研究结果中出血并发症的发生率有所不同。常用的出血定义有TIMI和GUSTO出血分级标准。TIMI出血定义分为大出血(颅内出血或临床可见出血(包括影像学),伴血红蛋白浓度下降≥5g/dl)、小出血(临床可见出血(包括影像学),伴血红蛋白浓度下降3.5g/dl),和轻微出血(临床可见出血(包括影像学),伴血红蛋白浓度下降< 3g/dl=。而GUSTO出血标准则定义为严重或威胁生命的出血(颅内出血或血流动力学受损且需要干预的出血)、中度出血(需要输血,但不导致血流动力学受损的出血),和轻微出血(不符合严重和中度出血标准的出血)。同时,不同的出血定义分层间存在部分重叠现象。由于缺乏统一的出血事件标准定义,不同试验采取不同的出血定义,出血定义的多样化使我们难以解释不同抗栓药物的相对安全性,此外对出血事件所用命名的不同(例如:严重的、十分严重的、灾难性的、主要的、危及生命的,等等)降低了临床试验评价抗栓药物及PCI治疗安全性和有效性的能力。即使是在相同人群中,不同的出血事件定义所得到的出血事件发生率也不同,出血分层也不同。例如,GUSTO定义提示风险增加,而TIMI定义则提示风险无明显改变。荟萃分析提示不同定义的出血风险对于患者30天死亡或心肌梗死的影响有差异,可能影响治疗方案有效性的评估。为此,最近,由美国、欧洲的学术研究组织及美国FDA和医疗设备厂商联合组成的出血学术研究会提出了心血管临床研究中出血的标准定义,即BARC出血标准。该标准按出血严重程度,将出血分为0~5型(见下表)。
                             表:BARC出血定义

4  小结
    抗栓治疗是ACS 治疗的基石,但ACS患者大出血与死亡率密切相关。因此,ACS治疗应综合考虑缺血与出血的风险,制定治疗方案时应该将出血风险考虑在内,其中,识别出血的高危患者是预防出血的基础。合理选择低出血风险的药物、联合用药和非药物方法。标准化出血风险评估利于跟进ACS抗栓治疗的进展。

 

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