陈文强

山东大学齐鲁医院,心内科副主任

非阻塞性缺血性冠状动脉疾病

  临床上,我们会遇到这样的患者,他们有心肌缺血或心肌梗死的症状、体征以及心电图变化和/或心肌酶学升高,但冠脉造影检查并没有发现阻塞性冠状动脉疾病(冠脉狭窄≥50%),这种临床情况被称为非阻塞性缺血性冠状动脉疾病(ischemia with no obstructive co ronary artery disease,INOCA)或冠状动脉非阻塞性心肌梗死(Myocardial infarction with no obstructive co ronary artery disease, MINOCA)[1-5] 。研究发现,缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病患者的心血管事件(包括急性冠脉综合征、心衰住院、卒中和重复心血管手术)风险明显升高,而且发展为射血分数保留型心衰的风险较高。尤其对于女性患者,越来越多的证据显示弥漫性INOCA、高血压及糖尿病是预测MACE的高危因素[6-9]。

 

一、非阻塞性缺血性冠状动脉疾病(INOCA)

 

  由于评价方法不同,不同的中心对非阻塞性冠心病定义不同。WISE研究中心认为1支或多支血管直径狭窄20%~49%为非阻塞性冠心病,而 1支或多支血管直径狭窄≥50%为阻塞性冠心病。0%~19%狭窄为正常血管[10]。CART研究中定义为所有心外膜血管直径狭窄≥20%但<70%或者左主干直径狭窄≥20%但<50%为非阻塞性冠心病,<20%为正常血管[11,12]。

 

  研究者收集了美国退伍军人CART项目中的冠心病数据,该项目包含了冠脉造影和长期随访结果。共包括2007-2012年间37674例接受选择性血管造影的患者,发现55.4%的患者为阻塞性冠心病,22.3%为非阻塞性冠心病[12]。Lin FY等人对163例心绞痛患者进行了多排冠脉CT造影和SPECT负荷试验,发现105例患者有轻度冠脉狭窄,39例有明显冠脉狭窄但仅15例有血流限制性狭窄且负荷试验结果正常,这说明狭窄病变和缺血性心脏病之间并非一致。WISE研究结果提示,60%因胸痛或无创检查发现有缺血证据的患者不存在影响血流的冠脉阻塞(至少有≥1条主支存在≥50%狭窄)[13]。

 

  INOCA的诊断标准:1.有典型的心肌缺血的症状及体征;2.有心肌缺血的客观证据:有静息或运动状态下心电图或影像学(心脏超声心动图、核素显像、核磁共振或波普学)证据;3.冠脉CTA或冠脉造影检查并没有发现阻塞性冠状动脉疾病(冠脉狭窄≥50%),这种临床情况被称为非阻塞性缺血性冠状动脉疾病(ischemia with no obstructive co ronary artery disease,INOCA)[1]。

 

(一)INOCA流行病学及临床预后

 

  美国心脏病学会—国家心血管数据注册中心以及国家心脏、肺脏和血液研究所资助的女性缺血综合征评估系统(Women’s Ischemic Syndrome Evaluation,WISE)数据库显示,大约有3~4百万INOCA患者,这些患者由于心绞痛和心衰反复住院,需要重复检查及冠脉造影,承担了和阻塞性冠心病差不多的医疗保健成本和劳动力缺失[14-17]。据统计美国目前心血管疾病仍然是美国人头号杀手,女性死于心血管疾病或缺血性冠心病多于男性,但由于较多的女性虽有心肌缺血症状但冠脉无明显狭窄,她们没有受到严格的治疗[8,9,18]。

 

  长期以来,人们认为在心绞痛患者中,如果冠脉造影显示正常或狭窄程度<50%则属低危人群,预后良好。然而,近年来大样本人群的长期随访研究否定了这一传统观点。Jespersen L等人对接受冠脉造影的11223例稳定性心绞痛患者和无症状的5705例对照人群平均随访4.6年,发现冠脉造影显示正常或狭窄程度<50%的患者的心血管事件率显著高于对照人群[3]。Lin FY等人对2583例因心绞痛症状或心血管高危因素而行64排冠脉CT的患者随访3.1年,发现CT测量的冠脉狭窄<50%的患者的全因死亡率显著高于CT检查无冠脉狭窄的患者[13]。美国退伍军人CART研究发现,无冠心病患者的1年时心肌梗死发生率为0.11%,1支血管病变的非阻塞性冠心病患者为0.24%,2支血管病变者为0.56%,3支血管病变者为0.59%。在阻塞性冠心病患者中,随着病变血管支数增加(或LMCA),心肌梗死风险亦增加。无冠心病者的1年时死亡率为1.38%,1支、2支和3支血管病变的非阻塞性冠心病患者分别为2.02%、1.50%和2.72%。在多因素调整模型中,仅3支病变的非阻塞性冠心病与1年时死亡风险增加相关。这些研究显示,冠脉狭窄程度<50%不能作为判断患者预后是否良好的指标[6]。


  研究发现老年、高血压、糖尿病以及吸烟是心血管病死亡的预测因素,而性别、高脂血症、早发家族史及确诊前冠心病不是冠心病死亡的预测因素,危险因素调整分析显示非阻塞性冠心病死亡率明显高于冠脉造影正常患者[19]。WISE研究结果提示,胸痛超过1年的INOCA患者MACE事件明显增加[20]。1项大型的研究发现,冠脉CT显示非阻塞性冠脉病变的患者死亡及心梗的发生率明显高于冠脉正常者。尤其对于女性患者,越来越多的证据显示弥漫性非阻塞性冠心病、高血压及糖尿病是预测MACE的预测因素[21]。

 

(二)INOCA的病理生理机制

 

  多种因素单独或共同参与了INOCA的发病。这些危险因素包括:高血压、严重的主动脉瓣狭窄、严重贫血、2型糖尿病、药物、心衰或心源性休克、冠脉痉挛、心肌病、先天性心脏病、冠脉解剖异常或心肌桥等。其中,冠脉微血管功能障碍(co ronary microvascular dysfunction,CMVD)被认为可能是INOCA发生的重要机制。

 

  1.冠脉血流调节功能异常

 

  冠脉血流量与心肌代谢活性产物关系密切,而后者调节血管平滑肌细胞的舒缩功能。电压门控性钾通道在调节血管舒缩及冠脉血流方面发挥重要作用(表1)[1]。


表1 血管活性物质的作用

 

  2.微血管功能障碍(CMVD)

 

  Murthy VL等研究发现,在大多数INOCA患者中可以观察到隐匿性冠状动脉异常。在139例患者(平均年龄54岁,女性占3/4)中,77%的心绞痛患者有冠状动脉病变,44%有血管内皮功能障碍,21%有微血管病变,5%血流储备分数≤0.8[22]。WISE研究发现,将近50%无冠脉阻塞性胸痛的女性主要表现为冠脉微血管功能障碍(CMVD)[23]。Lee等研究发现,虽然冠脉造影显示冠脉狭窄程度<50%,但仍有44%的患者存在内皮功能异常,有5%的患者FFR≤0.8则提示存在心肌缺血,21%患者冠脉微血管阻力指数≥25,即存在微血管功能障碍[24]。目前尚无大样本人群的CMVD的流行病学资料。以往小样本的临床研究显示,在具有心肌缺血症状但冠状动脉造影显示非阻塞性病变的患者中,CMVD的发生率约为45%~60%[25,26]。中国专家共识按照微血管病变的不同病因,将CMVD分为以下3种类型:不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD、合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD以及其他类型的CMVD。

 

  WISE研究结果显示:与CFR>2.32患者比较,CFR <2.32患者的MACE明显增加(5年MACE发生率27% vs 9.3%)[27]。随后的一系列研究进一步证实了CMVD与MACE的相关性,研究发现CFR<2.0患者的3年MACE(心源性死亡、心梗、靶血管重建及心衰再住院)明显高于CRF≥2.0者。当CRF<2.0时,非阻塞性冠心病的男性及女性患者的年MACE事件分别为7.8%、5.6%,明显高于CRF≥2.0时的3.3%和1.7%。研究发现在这些INOCA患者中,70%为女性患者[22,28-30]。

 

  3.年龄、性别、高血压及雌激素

 

  高龄、高血压、糖尿病及高脂血症是导致阻塞性及非阻塞性冠心病的重要因素。随着年龄增长,血管硬度增加、中膜增厚、管腔增大,出现脉压增大及管壁增厚,导致血管内皮功能异常、心室-主动脉偶联失衡及心内膜下低灌注,最终导致CMVD[31,32]。高血压导致小血管包括冠状动脉血管重构,最终导致动脉狭窄及微血管密度减低[33,34]。虽然WISE研究显示女性的INOCA患者多于男性,但雌激素的作用尚未证实[35]。

 

  4.炎症反应

 

  炎症是冠心病斑块不稳定的核心因素,在CMVD的发病中的作用逐渐得到证实。研究发现hs-CRP在CMVD患者中的水平明显高于冠脉正常者;Cosin-Sales J等研究发现hs-CRP水平与动态心电图检测的心肌缺血事件高度相关。同时研究并且发现hs-CRP水平越高的患者,冠脉血流量对乙酰胆碱的反应越弱,进一步提示炎症因素在CMVD中发挥重要作用[36-40]。

 

  5.导管动脉硬度增加

 

  WISE研究结果显示,主动脉脉搏速率(aPWV)和其他的动脉硬度指数与CFR变量高度相关。与传统的危险因素比较,动脉硬度指标能较好的预测心血管事件。MRI、超声及血管张力测定可以常规筛查正常人的动脉硬度,随着年龄的增长,动脉硬度指数明显增加,最终导致CMVD[41,42]。

 

  6. 动脉粥样硬化

 

  冠心病的危险因素如高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟等,均能够促进氧化应激反应,导致血管的内皮功能异常及血管平滑细胞的增殖迁移,其中炎性因子如黏附分子、单核细胞趋化因子及白细胞活化因子等参与AS的形成和发展过长中。慢性炎症过程时常被斑块的微小破裂、糜烂及远端栓塞打断[43,44]。

 

  血管内超声(IVUS)研究揭示几乎所有的INOCA患者均存在AS斑块的形成。由于存在血管的正性重构,所以在INOCA患者中没有出现明显的管腔狭窄,而出现弥漫性的非阻塞性冠脉病变[45]。在慢性心绞痛的系列研究中,IVUS均未发现斑块的破裂现象[8]。随后在2个单中心的INOCA合并ACS研究中,发现仅少数患者存在斑块破裂:38%的女性患者及37%的男性及女性患者中存在斑块破裂。第一个单中心研究中发现较多的斑块糜烂现象,而第二个单中心研究中,发现斑块破裂存在于斑块负荷较大及正性重构的患者中[46]。

 

  7.血脂代谢异常

 

  高脂血症能够导致内皮功能异常,而他汀类降脂药物能够改善内皮功能,进一步说明了血脂对于CMVD的危害性[47]。磁共振光谱学研究发现INOCA女性患者存在心肌缺血相关的心肌脂肪变性,导致心脏舒张功能减退,表现为心肌细胞甘油三酯含量增加及心脏舒张环应变率下降,两者呈显著的负相关,进一步说明了CMVD触发了游离脂肪酸到心肌细胞的异位脂质沉积[48]。线粒体相关基因检测发现ROS信号通路、凋亡、甾体类及激素类合成等基因可能参与了CMVD的过程[49]。

 

  8. 肥胖、代谢综合症及糖尿病

 

  肥胖能够引起肥胖相关的高血压、心肌细胞肥大及心脏血管的协调性下降等。研究发现,冠脉造影相对正常的女性患者,其血清脂联素水平下降同时伴有CFR异常[50]。肥胖患者通常存在胰岛素抵抗现象,而胰岛素抵抗与冠脉大血管病变及CMVD关系密切,与CVD的发病率和死亡率高度相关[51]。无论有无阻塞性冠心病,糖耐量异常患者均存在较高的CMVD发病率。由于糖尿病患者存在糖脂代谢紊乱,导致冠脉内皮依赖及非依赖的舒缩功能异常,所以常常合并非阻塞性CAD[52,53]。

 

  9. 心脏自主神经系统调节异常

 

  研究显示,INOCA患者的心脏肾上腺素能神经功能调节异常,表现为紧张、寒冷诱发的心绞痛、静息心绞痛及晨起心绞痛。肾上腺素通过与血管平滑肌细胞上的β受体结合导致血管的舒张,与α受体结合导致血管的收缩,通过与毒菌碱样受体结合导致血管的收缩[54]。乙酰胆碱能够导致INOCA患者冠脉收缩,其机制可能与内皮细胞释放NO、前列腺环素减少或内皮细胞源性的极化因子过多有关。同时也说明了血管平滑肌细对毒菌碱刺激的敏感性增加或者是内皮细胞释放了较多的缩血管物质[55,56]。INOCA患者中,交感神经介导的中枢神经反应更加明显。PCI术后患者出现的CMVD,可能与交感神经介导的血管收缩反应有关,术前应用α1-受体拮抗剂能够预防或减少CMVD的发生[57,58]。

 

  10. 血小板及凝血功能异常

 

  Lanza GA等研究发现,INOCA患者在胶原/ADP刺激下,其血小板反应性随着运动而下降[59]。流式细胞仪检测结果亦发现,与静息状态下比较,活动后ADP诱发的血小板受体表达及聚集性均显著下降,而在CAD患者中随着运动量增加,血小板反应性是明显增加的[60]。在INOCA患者中,腺苷能够抑制ADP或凝血酶诱导的血小板的聚集[61]。

 

  (三)INOCA的诊断

 

  1.侵入性冠脉反应性试验

 

  冠脉内多普勒血流导丝技术是评价冠脉微血管功能的可靠方法。冠脉微血管功能常通过检测冠脉微血管对血管扩张剂的反应来评估,常用的测量指标CFR是冠脉微血管呈最大限度扩张时的冠脉血流量(CBF)与基础状态下冠脉血流量的比值。血管扩张剂包括内皮非依赖型血管扩张剂(主要作用于血管平滑肌细胞)及内皮依赖型血管扩张剂(主要作用于血管内皮细胞)。临床上常用的冠脉舒张剂如下: 

 

  (1)腺苷:腺苷是最常用的检测冠脉微血管功能的非内皮依赖性舒张血管的药物,静脉注射剂量140μg/Kg/min,冠脉内注射剂量2-16μg/Kg/min,注射时间1.5-6分钟。常见的副作用有房室传导阻滞或窦房阻滞导致的心动过缓及支气管痉挛。腺苷的半衰期很短,仅为10秒钟,副作用可很快消失[62]。

 

  (2)双嘧达莫:此药通过抑制腺苷降解而发挥作用,故药理作用类似于腺苷。静脉注射剂量0.56–0.84 mg/Kg。应用腺苷或双嘧达莫后CFR<2.5提示冠脉微血管舒张功能异常[63],临床上推荐CFR<2.0作为判断微血管功能障碍的临界值[64]。

 

  (3)乙酰胆碱:是最常用的检测内皮依赖性冠脉微血管功能的舒张血管的药物,但需要冠脉内注射。乙酰胆碱可通过刺激内皮细胞释放NO扩张血管,但亦可通过直接刺激平滑肌细胞收缩血管,在内皮功能正常的情况下,乙酰胆碱的血管扩张作用占主导地位,但如出现内皮功能异常,乙酰胆碱的血管收缩作用占有优势,从而可导致血管痉挛。通常间隔2 min给予2μg、10μg、50μg三次冠脉内弹丸式注射[65]。冠脉内注入乙酰胆碱后,利用定量冠脉造影法检测冠脉直径以排除心外膜下冠脉痉挛,同时观察心绞痛症状和心电图ST-T改变。一旦出现心肌缺血,应立即冠脉内注射尼可地尔对抗冠脉微血管痉挛。

 

  此外,还有温度稀释法检测冠脉血流量。这一技术基于Fick法原理,即将已知温度和注射速率的冷盐水由导管注入冠状静脉窦,在导管下游测量血液的温度,血液温度下降的幅度表明示踪剂稀释的程度,与CBF成正比,由此可推算CBF。研究证实了温度稀释法与冠脉内多普勒测量的CFR具有良好的相关性。利用温度稀释法还可测量微循环阻力指数(index of microvascular resistance,IMR),IMR定义为冠脉远端的压力Pd除以1/T,即压力与流量的比值,Pd和T均可用带有温度感受器的压力导丝获得。研究表明,IMR可准确评价急性心肌梗死再灌注治疗后的心肌组织灌注水平、心室重塑及心功能的恢复[66,67]。

 

  2.非侵入性试验

 

  心电图运动试验、超声心动图负荷试验、放射核素成像负荷试验观察心肌缺血的程度和范围。随着冠状动脉造影和多排CT血管造影技术的迅速普及,很多医院的上述三种负荷试验几乎陷于停顿,这种状态必须改变。必须使广大心脏病医师认识到,血管造影技术所显示的斑块病变和心肌缺血并非同一概念,以前者推测后者将导致误诊和误治。

 

  经胸多普勒超声(TTDE): 可测量心外膜冠脉血流速度,后者与CBF正相关。应用现代的彩色多普勒技术,可在>90%患者中清晰显示左前降支(LAD)远端的血流,如静脉注射声学造影剂,LAD血流显像成功率接近100%。心血管磁共振成像(CMRI):可同时获得心脏解剖、心肌灌注与代谢、心室功能及冠脉成像的信息,是一种较可靠评价心肌灌注缺损的方法。其他无创性检查还包括正电子发射计算机断层扫描(PET)、门电路闪烁照相法等。

 

  (四)INOCA的治疗进展

 

  多项研究指出,对INOCA应制定积极的防治策略,从而减少冠心病患者的冠脉事件,降低死亡率至关重要。除了积极地改善生活方式外,应严格控制危险因素。对心绞痛症状明显者,应积极给予药物干预以减少心绞痛发作。同时针对冠心病的二级预防进行积极的药物干预,以改善INOCA的临床预后[68-70]。 

 

  1. 危险因素的控制

 

  (1)高血压:研究发现,在非阻塞性CAD合并高血压患者中,应用抗高血压药物能够有效改善微血管功能障碍。研究发现,ACEI及ARB药物能够改善内皮依赖性的微血管功能异常,而二氢吡啶类CCB没有发现有此功能。一项研究显示非二氢吡啶类CCB如维拉帕米能够改善微血管功能异常。

 

  β受体阻滞剂:奈必洛尔通过激活β3受体而发挥内皮保护作用,在非阻塞性冠心病治疗中发挥作用。卡维地洛因其具有α受体阻滞作用,对微血管病变具有有益作用。在美托洛尔及阿替洛尔未见上述微血管保护作用。

 

  抗高血压治疗对内皮依赖性的微血管的保护作用的研究较少。有PET研究显示奥美沙坦能够增加CFR,改善微循环功能障碍,而氨氯地平没有此作用。另一项研究显示,尽管维拉帕米和依那普利在降压效果上相近,但前者能够明显改善内皮功能,进而改善微血管功能。这些研究说明,微血管功能改善是降压药物的降压效果之外的作用。可能的机制包括:对血管平滑肌细胞的直接作用、抗氧化作用、改善血管的内皮功能及舒张功能,同时还具有改善自主神经系统功能作用。值得注意的是,近年来的研究揭示,高血压患者出现CFR下降与是否存在左室肥厚及左室肥厚的程度高度相关,提示微血管功能障碍是左室重构及内皮细胞、平滑肌细胞功能改变的必然结果。

 

  (2)高脂血症:近年的研究显示应用阿托伐他汀能够显著改善高脂血症患者的CFR,提示他汀类药物能够改善患者内皮依赖的微血管功能。尽管一些研究发现他汀类药物能够显著改善内皮依赖的大的冠脉及外周血管的舒缩功能,但他汀类药物能否改善微血管功能的研究尚缺乏系统的较大规模的研究证实。对于他汀类药物改善微血管功能障碍的作用机制,除了其调脂作用外,调脂作用外的作用如抗炎、抗氧化的作用可能发挥作用。

 

  (3)糖尿病:与高血压及高脂血症的研究相比较,糖尿病患者血糖控制与改善微血管障碍的研究相对较少。研究发现,2型糖尿病患者中应用优降糖或格列美脲联合二甲双胍,能够显著改善其内皮功能及增加冠脉的CFR。在1型糖尿病患者中应用胰岛素能够增加CFR,其长期疗效有待观察。

 

  (4)其他危险因素控制:晚近的研究发现,肥胖患者的减肥可以使双嘧达莫诱导的冠脉血流量增加,而这种改善与脂肪细胞因子的增加相关。吸烟者的冠脉血流储备明显下降,而维生素C可以使吸烟者的CFR明显改善。

 

  2. 控制心绞痛症状

 

  对于INOCA患者由于频繁出现心绞痛症状,应考虑给予药物治疗,以减轻心绞痛症状,改善患者的生活质量。

 

  (1)β-受体阻滞剂:由于β-受体阻滞剂能够抑制交感神经兴奋、减慢心率、减少心肌耗氧量及增加冠脉的灌注,在抗心绞痛中发挥重要作用,尤其是针对交感活性增高或心率较快的患者。有研究发现,与安慰剂或其他药物比较,β-受体阻滞剂在非阻塞性冠心病患者合并微血管病变中能够减轻心绞痛症状,减少24小时动态心电图中ST压低的时间和次数。亦有研究发现,β-受体阻滞剂阿替洛尔对减少心脏X综合征患者心绞痛的发作频率有效。

 

  (2)钙通道阻滞剂:在大血管痉挛性心绞痛中,推荐服用钙通道阻滞剂。一项始于1988年的针对血管痉挛性心绞痛患者的研究显示,钙通道阻滞剂可改善患者生存质量,且患者不会出现梗死。Ohba K等研究发现,在微血管痉挛性心绞痛患者中应用钙通道阻滞剂明显减轻心绞痛症状,在随访的47.8±27.5月中没有发生不良心血管事件。在非阻塞性冠心病患者合并微血管病变中,目前推荐应用非二氢吡啶药物如地尔硫卓进行抗心绞痛治疗。复合型L、T型钙通道阻滞剂咪拉地尔,可减少冠状动脉血流缓慢综合征患者的心绞痛频率。

 

  (3)硝酸酯类药物:硝酸酯类药物由于能够扩张静脉减轻心脏前负荷及扩张冠脉,在冠心病的心绞痛治疗中应用广泛。然而,在非阻塞性冠心病合并微血管病变以及冠脉痉挛患者中,舌下含服短效硝酸酯类药物作用有限。在日本的一项针对1429例血管痉挛性心绞痛患者的观察性研究中发现,服用硝酸盐与否对主要不良心血管事件的影响没有差异(HR = 1.28;95% CI,0.72-2.28)。在合并微血管病变应用硝酸酯类药物有时效果欠佳,主要是硝酸酯类药物对微血管扩张作用有限,有时还起到反作用,主要原因在于硝酸酯类药物有时导致低血压的发生,同时激活了交感神经系统,增快了心率。有报道显示静脉内或冠脉内注射硝酸酯类药物能够减少CRF。

 

  (4)尼可地尔:具有ATP敏感钾离子通道开放剂的作用,同时兼有拟硝酸酯类作用,能够有效地扩张冠脉阻力血管,对非阻塞性冠心病合并微血管病变患者的心绞痛治疗效果较好。IONA研究结果显示尼可地尔能够显著降低稳定型心绞痛不良心血管事件的发生率。JCAD研究发现尼可地尔能够显著降低稳定型心绞痛全因死亡率35%,降低心血管死亡率56%。研究发现冠脉内注射尼可地尔减少ACS及非ACS患者无复流发生率,尼可地尔能够改善稳定性冠心病患者的微血管功能。Yamabe等研究发现口服或静脉内注射尼可地尔2周,能够显著减少24小时动态心电图中ST压低的时间和次数,减少心绞痛症状持续时间。

 

  (5)伊伐布雷定:伊伐布雷定(ivabradine)为首个选择性特异性心脏起搏电流(If)抑制剂,具有特殊的降低心率作用。临床研究表明,其在治疗稳定性心绞痛方面具有良好的疗效和安全性。伊伐布雷定能够改善阻塞性冠心病患者的心绞痛症状和心电图缺血的变化,而在非阻塞性冠心病患者中,仅一项研究显示,与安慰剂比较,伊伐布雷定能够非阻塞性冠心病合并微血管病变患者的心绞痛症状。

 

  (6)曲美他嗪:曲美他嗪可抑制游离脂肪酸的β氧化,使游离脂肪酸代谢减少,从而使心肌以葡萄糖代谢为主产生能量,从而在产生更多的ATP,抑制酸中毒和钙超载,进而改善心绞痛症状。在一项双盲对照研究中,曲美他嗪能够显著增加非阻塞性冠心病合并微血管病变患者的运动耐量,减少ST压低的持续时间。

 

  (7)雷诺嗪:脂肪酸部分氧化酶抑制剂,通过改变心脏代谢方式减少心脏需氧量,从而降低心绞痛发作的可能性。同时还具有抑制Na+内流,促进Ca+外流,从而减少细胞内钙超载,扩张冠脉,改善心脏的舒张功能的作用。口服Ranolazine后不引起心率减慢和血压下降。在一项稳定型心绞痛的负荷运动试验表明,与安慰剂组相比,雷诺嗪显著延长了运动试验的持续时间,减少了每周发作心绞痛的次数和频度,延长了出现ST段压低的时间。在一项小样本随机对照研究中,20例非阻塞性冠心病合并微血管病变的女性患者应用雷诺嗪后,能够显著心绞痛症状、增加患者的CRF。在另一项对照研究中,与安慰剂或伊伐布雷定相比,45例微血管病变患者经过4周治疗后,雷诺嗪能够显著减少心绞痛症状,增加患者的运动耐量。

 

  (8)茶碱类药物:茶碱类药物是腺苷受体拮抗剂,通过拮抗微血管病变部位的腺苷的分泌而增加冠脉CRF。Picano等研究发现,氨茶碱能够改善微血管病变患者心绞痛症状,改善患者的运动耐量,尤其适合合并COPD患者。在一项研究中观察到,静脉注射氨茶碱能够明显微血管心绞痛症状及心电图ST压低程度。Radice等观察到口服400mg的氨茶碱能够减轻运动诱发的微血管心绞痛症状及心电图ST压低程度。

 

  (9)α受体阻滞剂:冠脉阻力血管的收缩,加重了微血管功能障碍,而α受体阻滞剂由于能够扩张冠脉,理论上讲在微血管心绞痛中能够发挥有益作用。Rosen等研究发现,α受体阻滞剂多沙唑嗪能够增加冠脉血流储备,而另一项研究Botker等发现多沙唑嗪并未能减轻心绞痛的症状及改善ST压低情况。α受体阻滞剂在微血管病变中的作用仍需研究证实。

 

  3. 改善INOCA预后

 

  Dasari TW 等研究发现,在冠心病的二级预防中,与阻塞性冠心病患者比较,非阻塞性冠心病患者阿司匹林的应用相似,而他汀类药物的应用较少。随访1年后发现,非阻塞性冠心病患者阿司匹林、他汀类药物、ACEI、β-受体阻滞剂药物应用比率明显低于阻塞性冠心病患者[1,71-73]。

 

  (1)阿司匹林:在CONFIRM研究中,共有27125患者CT证实存在非阻塞性冠心病(直径狭窄1~49%),观察阿司匹林对非阻塞性冠心病的临床预后的影响,随访了27.2个月观察阿司匹林与全因死亡的关系,结果发现阿司匹林与降低死亡率无必然联系。虽然如此,专家仍然认为,根据冠心病的二级预防共识,如果没有禁忌症,几乎所有患者都应当长期服用阿司匹林,但应当告知患者服用的剂量和注意事项,提高效果,减少出血风险,阿司匹林推荐剂量为75-150mg/天, 对于老年患者和胃病患者必要时使用PPI等预防措施。服药期间避免酗酒。ACS患者和PCI术后患者应当联合使用氯吡格雷[74]。

 

  (2)他汀类药物:他汀类药物除了调脂作用外,具有保护内皮功能、抗炎、抗氧化作用,在冠心病二级预防中占有重要地位。大量的询证医学已经证明使用他汀类药物可以降低心血管再发事件和降低死亡率。同样在CONFIRM研究中,观察他汀类药物对27125非阻塞性冠心病患者(直径狭窄1~49%)的临床预后的影响,随访27.2个月后结果发现,与正常对照组比较,非阻塞性冠心病死亡风险增加了6%,应用他汀类药物后能够显著降了56%死亡率(HR 0.44,95% 可信区间0.28-0.68, P=0.0003),但对于无冠心病没有斑块者来说没有益处。因此,应当常规使用他汀类药物,尽量做到血脂达标,一般将LDL-C降至2.6mmol/L(100mg/dl),ACS患者降至70mg/dl[74]。

 

  (3)β-受体阻滞剂:β-受体阻滞剂在心血管病的二级预防治疗中有肯定的作用。冠心病心绞痛和心肌梗死患者使用β-受体阻滞剂有I类证据支持,若无禁忌症的心梗后患者使用β-阻滞剂,可明显降低心梗复发率、改善心功能和减少猝死的发生。伴或不伴糖尿病的冠心病患者应用β-受体阻滞剂可降低死亡率、提高生存率。β-受体阻滞剂不仅可以减少心绞痛发作,改善生活质量,更重要的是可以减少心肌梗塞后患者的再梗死率和猝死率,因此,β-受体阻滞剂是治疗冠心病的基本用药,在使用β-受体阻滞剂药物时,除了避免禁忌症外,应当注意心率和血压,选择合适的剂量。

 

  (4)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI):对于冠心病患者应当使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),ACEI有助于改善内皮、保护心脏功能、预防心室重构等作用,对于伴有冠心病合并心脏功能不全的患者应当长期使用ACEI,同样应当根据血压等选择合适的药物和剂量。Manfrini O等研究发现在非阻塞性冠心病患者中ACEI药物治疗能够明显降低6个月的死亡率(o r 0.31)[75]。

 

二、冠状动脉非阻塞性心肌梗死(Myocardial infarction with no obstructive co ronary artery disease, MINOCA)

 

  研究显示,约90% 的急性心肌梗死(AMI)患者的冠脉造影显示存在阻塞性冠状脉疾病(CAD),但仍有 10% 的病例的冠脉造影结果未见明显阻塞(冠脉狭窄<50%),称之为冠状动脉非阻塞性心肌梗死(MINOCA)[76]。

 

  (一)MINOCA的病理生理机制

 

  研究证实,急性冠脉综合征(ACS)的发病并非由于斑块过大阻塞管腔,而是由于易损斑块的破裂或糜烂继发管腔内血栓形成导致。一项病理学研究发现,90%急性或慢性缺血性心脏病患者是由临界冠脉狭窄导致的。研究发现,在212名ACS患者中,30.6%的患者冠脉造影正常或接近正常。1999年发表的GUSTOⅡb试验对12142例ACS患者进行了冠脉造影,发现6.8%的男性和10.2%的女性ST段上抬型心肌梗死患者、4.2%的男性和9.1%的女性非ST段上抬型心肌梗死患者以及13.9%的男性和30.5%的女性不稳定性心绞痛患者,冠脉造影显示为非阻塞性狭窄。识别MINOCA特点的相关研究也正在进行[77]。研究者采用荟萃分析法对28份相关论文中的MINOCA患病率、临床特征和预后进行评估。结果显示,MINOCA患病率为6%,患者年龄(中位数)为55岁,女性占40%。然而,与阻塞性冠状动脉性心梗(MI-CAD)患者相比,尽管其他心血管危险因素相似,但MINOCA患者较年轻以及是女性的可能性更大,并且患有高脂血症的可能性更小。MINOCA患者12个月的全因死亡率低于MI-CAD患者(4.7% vs 6.7%)。此外,对46份有关MINOCA基础病理生理机制研究的论文进行定量评估,结果表明,心脏磁共振成像对典型心梗、心肌炎以及没有显著异常的检出率分别为24%、33%和26%。在27%的MINOCA患者中可诱导出冠状动脉痉挛,以及在14%的患者中可检出具有血栓形成倾向[78]。

 

  (二)MINOCA诊断

 

  MINOCA诊断标准如下: 1. 符合急性心肌梗死标准:(1)心肌损伤标志物阳性(首选肌钙蛋白);(2)确切的心梗临床证据,至少满足以下一条:1)缺血症状;2)ST-T 明显动态变化或新出现左束支传导阻滞;3)病理性 Q 波形成;4)新出现的存活心肌减少或室壁运动异常影像学证据;5)冠脉造影或尸检发现冠脉内血栓。2.冠脉造影显示非阻塞性冠脉疾病:任一可能的梗死相关血管造影未见阻塞性冠脉疾病(无冠脉狭窄≥ 50%),包括冠脉正常(无 >30% 的狭窄)和轻度冠脉粥样硬化(狭窄 >30% 但 <50%)。3.无引起急性心梗临床表现的特殊临床疾病(如心肌炎和肺栓塞等)[76]。

 

  临床特征 MINOCA患者往往较阻塞性冠状动脉性心梗患者年轻,男性发病率稍高于女性。心电图可表现为ST段抬高或压低,女性患者ST段抬高与未见抬高的数量比例相似,男性患者ST段抬高较多。

 

  病因、诊断及治疗 1. AS斑块破裂:AS斑块破裂是导致MINOCA的常见病因。通过IVUS发现约 40% MINOCA患者存在斑块破裂或斑块侵蚀,采用光学相干断层扫描(OCT)检出率更高。斑块破裂、血栓形成是MINOCA的主要发病机制,因此,对于可疑或确诊斑块破裂引起MINOCA患者,推荐双联抗血小板治疗1年,之后终身服用单一抗血小板药物,另外还推荐他汀治疗。2.冠脉痉挛:冠脉痉挛反映血管平滑肌对内源性缩血管物质或外源性缩血管物质存在高反应性,冠状动脉痉挛激发试验表明,27%冠脉非阻塞性心肌梗死患者存在可诱导性痉挛,提示冠脉痉挛是MINOCA常见且重要的发病机制。反复发作的静息心绞痛,服用短效硝酸酯药物后缓解,尤其是发作时出现暂时性缺血性心电图表现,并呈一定节律性(典型表现为夜间心绞痛),若满足以上临床特征,则可考虑诊断为冠脉痉挛。若静息心绞痛发作不频繁,而临床上又怀疑是冠脉痉挛导致的MINOCA,需行痉挛激发试验辅助诊断,但应避免在心梗急性期实施。治疗上主要包括硝酸酯类药物和钙离子拮抗剂,其中钙离子拮抗剂可预防冠脉痉挛性心绞痛患者心脏事件发生。3.冠脉血栓栓塞:冠脉血栓形成除了继发于斑块破坏或冠脉痉挛,也可能由遗传性或获得性血栓形成疾病引起,血栓形成倾向筛查研究显示,14% MINOCA患者存在遗传倾向。冠脉栓塞则可能由于冠脉或系统性动脉血栓(房颤或瓣膜疾病引起)脱落导致,也可能因瓣膜赘生物、心脏肿瘤、瓣膜钙化及医源性空气栓塞等引起。尽管目前认为冠脉血栓栓塞在NMINOCA中所占比例较小,这可能与筛查不充分有关,例如冠脉造影未发现小血管血栓形成或栓塞,常规检查未发现主动脉瓣膜疾病或未评估有无血栓形成疾病倾向等,明确这类病因对目标性治疗意义重大。4.自发性冠脉夹层:自发性冠脉夹层往往通过管腔阻塞导致急性心肌梗死,冠脉内影像是诊断冠脉夹层的关键。目前冠脉内夹层原因尚未明确,可能与肌纤维发育不良相关。绝大多数冠脉夹层发生与动脉粥样硬化无关,因此对于这部分患者不推荐常规他汀类药物治疗,目前提倡药物保守治疗或介入治疗。5.Takotsubo 心肌病(应激性心肌病):Takotsubo心肌病往往表现为 ST 段改变的急性冠脉综合征,其为急性、可逆性病变,无阻塞性冠脉疾病依据,好发于绝经后女性,预后通常较好。与阻塞性冠状动脉性心梗相比,Takotsubo 心肌病肌钙蛋白轻度升高,左室功能也可能会自行恢复。心脏磁共振检查有助于明确诊断。目前尚无 Takotsubo 心肌病最佳治疗循证依据,经验治疗包括避免使用拟交感药物,可以选用β受体阻滞剂、 ACEI等药物,心源性休克患者选择心脏辅助装置等。6.心肌炎:心肌炎可出现急性冠脉综合征样表现,且无阻塞性冠脉疾病。对于存在典型心肌炎表现的患者,应在冠脉造影前或冠脉造影时作出诊断,但大多数情况下无法确诊,而诊断为MINOCA。心肌炎确诊只能通过心内膜心肌活检,明确诊断对治疗和预后意义重大。心肌炎患者可能需要静脉强心药物和/或循环辅助支持装置作为恢复或移植前的桥接治疗,而不需要抗缺血治疗。7. 2 型急性心梗:2 型急性心梗定义为因心肌氧供需失衡导致的心肌细胞坏死,无冠脉斑块破裂及冠脉阻塞等病变。治疗上除了治疗原发病外,阿司匹林和β受体阻滞剂可能有益。 8.其他:不确定病因的MINOCA,可以通过MRI确诊。钆对比剂延迟强化(LGE)有助于区分血管性和非血管性病因。因此,对于无明确病因的MINOCA患者,推荐行心脏MRI检测[79-86]。

 

三、结语

 

  目前INOCA及MINOCA发病率越来越高,其导致的不良心血管事件明显增加,因此,对非阻塞性缺血性冠状动脉疾病应给与足够的重视。正确诊断、积极防治至关重要。

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