张竹

首都医科大学附属北京朝阳医院

静脉血栓栓塞症抗凝治疗大出血并发症的相关问题

  静脉血栓栓塞症(VTE)因其较高的发病率已被临床医生广泛关注。目前国际上VTE标准治疗方案为肝素联合华法林抗凝治疗。对于VTE患者,抗凝治疗可以改善症状、预防复发,但同时也增加了出血风险。有研究显示,接受规范抗凝治疗的VTE患者90d内大出血并发症的发生率可达2.4%。出血事件(尤其是大出血)的发生对患者的治疗效果和预后具有重要的影响,因此建立针对VTE抗凝出血并发症的风险预测模型,在开始治疗前对患者出血风险进行预评估,对于VTE的个体化治疗,减少不良反应至关重要。

  一、大出血的定义

  不同的研究对于大出血的定义略有出入,Schulman等总结了既往研究结果及专家共识,认为非手术人群若满足以下3者之一即可定义为大出血:(1)致死性出血;(2)某些重要部位或器官的出血,如颅内、脊柱内、腹膜后、关节内、眼内、心包及因出血引起的骨筋膜室综合征;(3)出血引起血红蛋白水平下降20g/L以上,或需要输血2个单位或以上。由于该定义纳入因素较全面,目前已被临床广泛应用。

  二、引起大出血并发症的相关人口学因素

  1.年龄:年龄是抗凝出血并发症的独立危险因素。高龄患者抗凝大出血并发症发生率为正常患者的5倍。且颅内出血受年龄因素影响更为显著。>85岁的患者颅内出血发生风险较70~75岁的患者增加了1.3倍(95%CI2.3~9.4)。导致高龄患者出血风险增加的因素主要有以下5点:(1)老年人代谢能力减退,抗凝药物易于体内蓄积。(2)老年人脑血管硬化,增加了颅内出血风险。(3)老年人肠道肿瘤、缺血性肠病等消化道疾病发病率高,故肠道出血的发生率增加。(4)老年人常存在多种合并症,需同时服用多种药物,药物之间相互作用增加了出血风险。(5)老年人通常依从性差,不能按时监测凝血指标。

  2.性别:Sam等在一项房颤患者口服维生素K受体拮抗剂(VKA)的队列研究中发现,女性患者在抗凝过程中更容易出现出血并发症。但这一观点,还有待于VTE患者中进行验证。

  3.合并症:与抗凝出血并发症有关的合并症主要包括:高血压,脑血管疾病(包括缺血性脑卒中),心功能不全,糖尿病,肝、肾功能不全、严重贫血、肿瘤以及近期手术、创伤史及出血史。高血压及脑血管病变因其自身病理生理学特点即可增加脑出血发生风险。肝功能不全患者凝血因子合成障碍,导致出血风险增加。而肾功能不全的患者抗凝药物代谢障碍,从而引起较高的出血发生率。Piazza等通过探讨VTE与糖尿病关系发现,糖尿病患者抗凝治疗后大出血发生率也会显著增加。可能与该类患者多合并肾功能不全以及经常联合应用抗血小板药物有关。

  贫血及既往大出血病史与抗凝过程中发生大出血并发症的关系也十分密切。此类患者多具有出血倾向或易出血因素,出血风险显著增加。肿瘤活动期已被证实是抗凝治疗大出血并发症的独立危险因素。对于患有消化道或泌尿生殖系统肿瘤的患者,大出血发生率显著高于其VTE的复发率。

  4.遗传因素:目前已知至少30种基因可能参与影响华法林在体内的作用机制。其中维生素K环氧化物还原酶复合物亚单位1(VKORCl)基因突变降低了个体对VKA的敏感度,细胞色素P450第二亚家族c9(CYP´2C9)酶代谢基因多态性则延长了患者达到VKA治疗稳态的时间。至于基因多态性是否影响普通肝素(UFH)或低分子肝素(LMWH)在机体的作用,至今尚不明确。

  三、抗凝药物对出血并发症的影响

  1.华法林:华法林是目前应用最为广泛的口服抗凝药物。口服华法林导致大出血并发症的发生率约为1.35%,其中颅内出血可以占到0.4%~0.5%。导致华法林出血风险增加的相关因素主要包括:(1)抗凝治疗强度:华法林出血并发症与国际标准化比值(INR)关系密切。应用华法林期间需定期检测INR,并维持在2.0~3.0之间。INR>3.0时患者出血风险增加,而INR>4.5则是导致大出血并发症的独立危险因素(RR5.96,95%CI3.68~9.67)。(2)合并用药:已知明确增加华法林出血风险的药物包括:阿司匹林、非甾体抗炎药、类固醇类药物。华法林与阿司匹林联合应用,颅内出血率会增加一倍(RR0.49,95%CI0.30一0.79,P=0.003)。而合用非甾体抗炎药或类固醇类药物,发生严重上消化道出血的风险将分别增加1.6倍及1.3倍。

  2.肝素类药物:(1)UFH:治疗剂量的UFH主要通过破坏血小板功能以及增加毛细血管通透性导致治疗过程中出血并发症的发生。国际脑卒中试验中(InternationalStrokeTrial),急性脑卒中患者一天两次皮下注射UFH12500U,大出血发生率明显增加(3.1%比0.6%)。而UFH对于急性冠脉综合征及VTE的患者则相对安全。(2)LMWH:LMWH对于抗凝血酶的作用要弱于对其对抗Xa因子的作用。Kakkar等在一项大规模的随机对照研究(RCT)中发现,对于>40岁、具有内科急症指征的患者,预防剂量的LMWH相对于安慰剂而言,并未增加大出血风险(RR1.4,95%CI0.7~3.1,P=0.35)。尽管从药理学角度,LMWH比UFH更安全,但尚未有足够的临床研究证据提示LMWH出血发生率比UFH更低。

  3.新型抗凝药物:新一代抗凝药物包括直接凝血酶抑制剂(达比加群等),以及Xa因子抑制剂(磺达肝癸钠、利伐沙班、阿哌沙班等)的上市增加了临床医生对于抗凝药物的选择,但对新型抗凝药物的出血问题尚缺乏有效的评估。最近Hoister等在一项荟萃分析中发现,新型口服抗凝药物可能会增加消化道出血风险,因此建议在进行抗凝药物治疗时,需要对患者进行分层及个体化治疗,必要时可联合应用胃黏膜保护剂。考虑到目前临床对新型抗凝药物尚缺少相对应的拮抗剂,在选择时还应慎重。关于新型抗凝药物的出血问题,尚需更多的研究进行评价。

  四、目前评价VTE抗凝治疗出血风险的评分模型

  1.院外患者出血风险评分(OBRI):OBRI评分是基于一项回顾性分析所得出的风险预测模型,该项研究共纳入565例口服华法林治疗的患者,适应证包括深静脉血栓,心房颤动,骨科手术术后等。此评分表包括4项内容,各为1分,分别是年龄≥65岁,既往脑卒中病史,既往消化道溃疡出血病史以及有以下合并症中的任意一种:近期出现心肌梗死,红细胞压积<30%,肌酐>1.5mg/L或糖尿病病史。总分0分为低危,1~2分为中危,3分以上为高危。此项评分后期在VTE人群中进行了验证,最终证明OBRI评分能够较好地识别低危及中危出血风险的VTE患者。

  2.出血风险预测简化版评分(SBRP):又称Kuijer评分,是一项仅包括年龄、性别及肿瘤病史3项简单变量的风险评估模型,具体公式为:总分=[1.6×年龄]+[1.3×性别]+[2.2×肿瘤],其中年龄≥60岁、女性及活动期肿瘤各记1分。0分为低危组,1~3分为中危组,3分以上为高危组。该评分是目前已知最早预测VTE患者抗凝治疗出血风险的模型。Dahri等通过系统评价和荟萃分析发现该评分可以较好地预测VTE患者出血风险。

  3.欧洲多中心深静脉血栓栓塞症注册登记研究评分(RIETE):是一项旨在评价VTE患者抗凝治疗3个月内大出血风险的预测模型。该评分根据RIETIE注册登记研究中13057例VTE患者的数据分析获得,并经过同一研究中6572例患者验证,是已知数据资料涉及人数最多的评分模型。评分具体为:近期大出血病史2分,肌酐>1.2mg/L及贫血各1.5分,肿瘤、年龄>75岁、临床症状明显的肺栓塞患者分别为1分。总分0分为低危组,1~4分为中危组,>4分为高危组。在验证人群中,各分组对预测抗凝治疗出血发生效果显著,3个月内大出血发生率分别为0.1%(95%CI0~0.2),2.8%(95%CI2.4~3.3)和6.2%(95%CI4.0—9.1)。

  以上3种评分都各自存在着优势及不足。OBRI评分已经过多个国家的前瞻性研究验证,具有普遍适用性。但该评分最初建立的研究人群50%为房颤抗凝治疗患者,故对于VTE患者而言缺乏一定的特异性。SBRP评分,只涉及3项简单的变量,临床易操作。但该评分的建立是基于参与RCT研究的患者,故受临床试验入组条件影响明显,一些出血风险高的患者并未纳入其中,从而影响了该预测模型的准确性。RIETIE评分是从大样本注册登记研究的VTE患者中获得的数据,故模型的稳定性要高于另两个评分。但由于该注册登记研究对于无法完成3个月随访的患者进行了排除,其中包括身体状况相对不佳,依从性差的患者,因此该评分也存在人群选择偏倚。同时该模型也并未考虑到INR监测情况对于出血的影响。

  近期,Scherz等在一项前瞻性队列研究中比较了以上3种出血风险评估模型在高龄VTE患者中大出血风险的预测价值,发现三者之间差异无统计学意义,且受试者工作特征曲线(简称ROC曲线)波动于0.49~0.6之间(P=0.21),阳性预测值(3.1%一6.6%)和阳性似然比(0.72%一1.59%)都相对较低。说明3种评分在临床中的大规模应用能力还有待进一步地评估。

  VTE患者抗凝治疗的疗效受多方面因素影响,但治疗过程中的出血并发症已成为患者依从性差甚至非医嘱停药的主要原因之一。建立有效的出血评估模型,关注潜在出血风险的人群,进行个体化治疗,使患者通过更细致的治疗获得更多的益处,已成为众多临床医生关注的焦点问题。目前,国内尚缺乏关于VTE出血风险评估的系统研究,尚未建立适于我国VTE患者的出血风险评估模型,未来还需更多的注册登记研究或RCT进一步探讨。

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