王耿

北部战区总医院

AMI患者PCI后应用西洛他唑和替格瑞洛抗血小板的安全性和有效性

  急性冠脉综合征是一种常见的严重心血管疾病,绝大多数是因冠状动脉粥样硬化斑块不稳定的结果,因处于高凝状态,形成血栓的风险更高。阿司匹林肠溶片已广泛应用于冠心病的二级预防,但长期应用阿司匹林可能出现上消化道出血等不良事件,尤其对于既往存在消化系统疾病的患者。西洛他唑(cilostazol,CS),通过抑制磷酸二酯酶(PDE)的活性,阻碍环磷酸腺苷(cAMP)的降解,抑制膜磷脂生成血栓素(TXA2),从而抑制血小板聚集及舒张血管。西洛他唑作为抗血小板聚集药物中的一种,具有扩张血管、保护内皮细胞、降低甘油三酯含量及提高高密度脂蛋白水平的作用,还有较弱的降压作用可使出血事件降低,应用于治疗卒中后血管性痴呆合并脑白质病变的效果优于阿司匹林。有研究报道称,与阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷片等抗血小板药物相比,西洛他唑不会延长出血时间,甚至上述抗血小板药物联合应用,西洛他唑不增加胃出血风险,可能更具有安全性。有研究报道,西洛他唑联合氯吡格雷治疗急性冠脉综合征患者,其缺血事件发生率高于阿司匹林联合氯吡格雷(西洛他唑组发生率3.23>阿司匹林组3.13,组间无统计学差异)。替格瑞洛为新一代 P2Y 12 受体阻滞剂 ,与氯吡格雷相比,有效降低急性冠脉综合征患者的死亡率和缺血事件的发生,治疗的相对风险进一步降低。西洛他唑联合替格瑞洛应用于急性心肌梗死患者PCI术后抗血小板治疗可能更安全有效。
  目前经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是治疗急性冠脉综合征(ACS)的重要手段,双联抗血小板药物治疗已作为PCI术后抑制病变部位血栓形成的主要手段,以阿司匹林联合硫酸氢氯吡格雷最为常见。但术后仍有复发性缺血事件的发生,比如支架内再狭窄,血栓形成。而且对于阿司匹林及硫酸氢氯吡格雷“不能耐受”或者“抵抗”的发生率不断上升,并往往伴有临床事件的发生率也逐渐增高。对于存在氯吡格雷抵抗应用替格瑞洛联合阿司匹林的患者中,临床数据表明其并不增加心血管不良事件的发生,但出血事件发生率增加。那么是否存在新型抗血小板药物组合应用于急性冠脉综合征患者,其临床安全性及有效性如何?本文将探讨西洛他唑联合替格瑞洛联合治疗急性心肌梗死患者临床安全性及有效性。
  入选2014年12月至2015年8月于沈阳军区总医院接受PCI的急性心肌梗死患者1198例,其中男性113例,女性19例,平均年龄59.1±10.4岁(34-81岁)。入选标准:①年龄≥18岁;②根据症状、心电图、心肌标记物诊断为急性心肌梗死的患者,并接受PCI;③受试者(或法定代理人)均签署知情同意书。排除标准:①血液系统疾病并伴有血小板减少;②活动性肝病或肝功能不全、严重肾功能不全(血肌酐>178umol/L);③严重心脏器质病变或左室收缩功能不全;④对阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷、替格瑞洛、西洛他唑过敏;⑤已服用或需继续服用华法林等抗凝药物;⑥妊娠、哺乳,或未采用任何避孕措施的育龄妇女; ⑦重大疾病预期寿命<6个月; ⑧正在参加其它应用药物或器械干预的临床研究。
  将入选的患者分为西洛他唑联合替格瑞洛组和阿司匹林联合硫酸氢氯吡格雷组。其中23例患者因既往消化系统溃疡、黑便等病史不能耐受阿司匹林、或氯吡格雷抵抗的患者入选西洛他唑联合替格瑞洛组,余1175例患者为同期因急性心肌梗死入住我院并接受PCI者。氯吡格雷组患者术前给予阿司匹林、氯吡格雷各300mg顿服,术后给予阿司匹林肠溶片100mg 口服 1/日,硫酸氢氯吡格雷片75mg 口服 1/日,1年;替格瑞洛组患者术前接受西洛他唑100mg、替格瑞洛180mg口服,术后给予西洛他唑50mg 口服 2/日,替格瑞洛片90mg 口服 2/日,1年。其他药物治疗依据医院基础常规(如血管紧张素转换酶抑制剂ACEI、β受体阻断剂、他汀类药物、硝酸酯类药物等)。术后1年电话随访患者治疗期间出血事件及主要不良心脏事件(MACCEs)并记录,出血分级按出血学术研究会制定的出血标准定义(BARC评级)。MACCEs包括全因死亡、非致死性心肌梗死、靶血管再次血运重建、脑血管事件。
  结果显示术后1个月氯吡格雷组死亡16例,替格瑞洛组无主要不良心脏事件(MACCE)发生(P=0.573)。术后1年氯吡格雷组全因死亡42例,靶血管血运重建12例,心梗1例,卒中1例,MACCE55例(4.7%);替格瑞洛组心梗1例,卒中1例,靶血管血运重建2例,MACCE2例(8.7%, 与氯吡格雷组比较P=0.37),但氯吡格雷组死亡率明显高于替格瑞洛组。出血事件:术后1年替格瑞洛组出血事件3例(13.0%),均为BARC2型,无BARC3型及以上出血。术后1年,氯吡格雷组出血事件98例,其中BARC1型94例,BARC3型4例(8.3%,与替格瑞洛组比较P=0.42)。
  我科韩雅玲院士既往研究表明西洛他唑与双联抗血小板联用-即阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑三联抗血小板药物与双联抗血小板治疗(阿司匹林联合氯吡格雷)相比,显著降低急性冠脉综合征患者PCI术后心脑血管事件发生,同时并不增加出血的发生率;在发生支架内血栓的患者,联合西洛他唑的三联抗血小板治疗比阿司匹林联合150mg高剂量氯吡格雷能更有效的降低血小板反应性。由此可见,西洛他唑用于治疗冠脉介入治疗后更安全有效。本文观察结果显示西洛他唑联合替格瑞洛治疗急性心肌梗死接受PCI患者,在不增加大出血风险情况下,也不增加MACCE发生率,其抗血小板聚集效果不劣于阿司匹林与氯吡格雷联用,尤其对不耐受阿司匹林或氯吡格雷抵抗的患者安全、有效。对心动过缓事件风险很大的患者(例如患有病态窦房结综合征、2度或3度房室传导阻滞或心动过缓相关晕厥但未装起搏器的患者)需要谨慎使用替格瑞洛,西洛他唑的临床应用中可使患者心率增快,可能两者联合使用对于部分心动过缓的急性心肌梗死患者存在福音。本研究由于入选时需为不耐受阿司匹林或氯吡格雷抵抗的患者,因此样本量受到限制;随访时间还较短,仅为1年,此为初步结果。此后需进一步扩大样本量,以期得到更加有意义的结果。

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