丛洪良

天津市胸科医院,心内科主任

血小板平均体积与冠脉搭桥术后静脉桥血管再狭窄的关系探讨

      心血管疾病的发生率和死亡率呈逐年上升的趋势,冠状动脉旁路移植术是冠脉多支病变、冠脉复杂病变的主要治疗方法[10]。目前国内外CABG最常见的移植血管是乳内动脉(internal mammary artery,IMA)和大隐静脉(saphenous vein,SV)。动脉桥的生理解剖与冠状动脉相似,相比动脉移植血管的内膜而言,静脉桥管壁较薄,缺乏中间肌层。据统计,静脉桥10年再狭窄率为50%。静脉桥血管病变(Saphenous Vein Graft  disease ,SVGD)是CABG术后不良预后的独立风险因子,因此,如何降低桥血管再狭窄率仍是临床上亟需解决的问题。

 

      静脉桥再狭窄的机制至今尚未完全明确,目前认为的机制主要是血栓形成、内膜增生和动脉粥样硬化[14]。血小板激活在血栓形成和动脉粥样硬化过程中都起到了关键的作用[15]。MPV是反映血小板激活的重要的指标[16],与心肌梗死、心衰等等不良事件相关[17,18],也是临床上常测的、简单、经济的指标。因此,MPV是否可以预测静脉桥再狭窄,是本文研究的主要目的。


资料与方法


      1、研究对象:2009年01月~2014年1月就诊于天津市胸科医院,既往于我院实施CABG治疗,手术均由同一手术组医师完成,术中均有使用大隐静脉作为桥血管,所有患者术后常规服用阿司匹林及硫酸氢氯吡格雷双联抗血小板治疗。术后3-5年再发可疑心肌缺血事件而入院治疗的患者354例。排除标准:(1)近期(≤1周)内发生急性心肌梗死者;(2)近期(≤1周)发生充血性心力衰竭;(3)心脏瓣膜病患者;(4)外周血管性疾病患者;(5)近期突发肺部疾病或慢性肺部疾病急性发作;(6)近期(<6个月)发作神经系统疾病(脑梗死、脑出血);(7)急性或慢性任何形式的感染存在;(8)甲状腺功能异常;(9)严重肝功能障碍者(血清谷丙转氨酶≥80U/L,且谷草转氨酶≥80U/L,且谷丙转氨酶/谷草转氨酶>1)(10)血液系统疾病(贫血、出血性血小板紫癜、血小板减少症、血小板增多症);(11)风湿免疫系统疾病;结缔组织疾病;(12)恶性肿瘤;(13)近期发生严重外伤、手术史者;(14)近期(≤1月)输血史者;(15)女性生殖系统疾病(子宫内膜异位症、子宫肌瘤等)。


      2、方法:回顾性分析既往经冠脉造影确诊为冠心病,并实施CABG治疗,再发可疑心肌缺血事件而入院治疗的患者,共计354例。经CAG证实,根据桥血管是否狭窄,分为两组:(1)桥血管通畅组(121例):桥血管(血管狭窄程度<75%;(2)桥血管病变组(233例):血管狭窄程度≥75%[8]。


      采集入选患者一般临床资料:年龄、性别、体重指数(kg/m2)、既往病史(高血压病史、糖尿病病史)、个人史(吸烟史、饮酒史)、脑血管病史、心肌梗死病史、家族史、桥静脉支数;采集第一次入院空腹静脉血检测结果,血液检验指标均采用Sysmex XE-2100型全自动血细胞分析仪及配套试剂和AU5800全自动生化分析仪测定完成。(1)血常规:白细胞计数(WBC)、中性粒细胞比例(N%)、淋巴细胞比例(L%)、红细胞计数(RBC)、血红蛋白(Hgb)、红细胞压积(HCT)、红细胞平均体积(MPV)、红细胞分布宽度(RCV)、血小板计数(PLT)、血小板平均体积(MPV)、血小板分度宽度(PDW)、血小板压积(PCT);(2)凝血功能检测:凝血酶原时间(PT)、INR、部分活化凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原定量(FIB)、凝血酶时间(TT)、溶栓二聚体(D-Dimer);(3)生化常规:总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白 (LDL)、脂蛋白α(LPα)、:空腹血糖(Glu)、糖化血红蛋白(HbA1c)。


      3、统计学分析:采用SPSS 16.0软件包对数据进行统计分析和处理。计量资料以均数±标准差(±s)表示,计数资料以例(%)表示,符合正态分布及方差齐性的两组间进行单因素方差分析。影响因素分析采用二项Logistic回归分析。通过绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线)及曲线下面积(Area under curve,AUC)确定各诊断指标检测的检测效能及敏感度、特异性。P<0.05表示差异有统计学意义。


结果


      1、冠脉搭桥术后桥血管通畅组与病变组单因素分析


      1.1 冠脉搭桥术后桥血管通畅组与病变组一般临床资料的比较


      冠脉搭桥术后入选患者共354例,均成功完成冠脉原位血管及桥血管造影。桥血管狭窄组233例,男性161例(69.10%),平均年龄63.84±7.81岁;桥血管通畅组121例,男性58例 (47.93%),平均年龄58.14±8.31岁;单因素方差分析显示桥血管狭窄组的年龄、男性比例、高血压病史、糖尿病史及脑血管病史与桥血管通畅组有统计学差异(均P>0.05)。


      1.2 冠脉搭桥术后桥血管狭窄组与通畅组血常规、凝血功能、血脂、血糖水平比较,桥血管狭窄组中患者的WBC、MPV、FIB、Lp(a)、Apo-A1水平较通畅组增高。其余血常规、凝血等指标与通畅组差异无统计学意义。


      2、CABG术后桥血管病变的独立危险因素


      以静脉桥血管是否通畅(是=1,否=0)为因变量,以年龄、性别、高血压病史、糖尿病病史、脑血管病史、WBC水平、RDW水平、MPV水平、FIB水平、Lp(a)水平为自变量,进行二分类Logistic回归分析。结果显示,年龄、糖尿病病史、MPV水平、FIB水平均是患者静脉桥血管再狭窄的独立危险因素,性别是患者桥血管通畅的有利因素。

      3、MPV值处于不同水平范围时,桥血管病变情况的比较


      MPV的正常值范围时6.5~12fl,在桥血管病变组中,MPV水平处于<12fl者为aa组;MPV水平处于≥12fl者为bb组。相比aa组,桥血管狭窄率、PLT水平、PDW水平明显增高(均P<0.05)。 


      4、MPV联合年龄、性别、糖尿病病史、FIB水平对CABG术后静脉桥血管病变的预测价值


      MPV曲线下面积为0.610,年龄曲线下面积为0.657,性别曲线下面积为0.394,糖尿病病史曲线下面积为0.626,FIB曲线下面积为0.654,联合诊断曲线下面积为0.796,联合预测价值明显高于单独预测价值,P<0.01。

讨论


      冠状动脉旁路移植术(co ronary artery bypass grafting CABG)是冠心病的主要治疗方式之一,临床上无保护的左主干病变、多支血管病变患者、慢性闭塞病变以及合并心脏瓣膜病变、室壁瘤形成和心脏机械并发症等,CABG比药物治疗更能提高生存率,并被认为是治疗无保护左主干病变的首选方法[2]。在临床应用中,往往由于IMA长度受限,自体大隐静脉的位置表浅,易于取材,并且具有足够的长度可供使用,因此大隐静脉通常在外科血管搭桥中被使用[3]。但是,由于静脉桥自身条件所限,CABG术后1年有10%~15%的静脉桥血管发生闭塞,术后10年只有50%的静脉桥血管仍然保持通畅[4][5]。研究表明,静脉桥血管病变是CABG术后不良预后的独立风险因子,其导致心肌梗死、再手术和死亡的概率可高达对照组的13倍[11,12],而再次手术的发病率和病死率均较高,据统计,术后5年和10年总体生存率分别为 75%-90%和 55%-75%[13]。静脉桥血管发生病变是机体内复杂的、多因素参与的移植血管重塑过程,目前再狭窄的确切机制尚未明确,因此探寻改善大隐静脉移植的长期通畅率以及预测桥静脉再狭窄的可能危险因素已成为研究的热点。


      血小板体积是血小板活性的主要决定性因素, 它作为常规临床血小板功能检测参数,具有简单、廉价、便利且有较高性价比等优点,大的血小板,即血小板平均体积(mean platelet volume,MPV)越大,其含有更多的致密颗粒,更年轻,更具活性,有更强的促血栓形成作用。增大的MPV是冠心病发病的独立危险因素,对冠心病患者的预后有判定意义。国外的报道MPV与冠心病患者的桥血管再狭窄病变具有相关性[7]。目前国内相关研究较少。为此本文分回顾性总结并分析我院CABG后3-5年静脉桥血管再狭窄的危险因素,探讨MPV水平与静脉桥血管再狭窄及其危险因素的相关性,评估MPV预测CABG术后静脉桥血管再狭窄的价值,以期为临床诊治提供参考依据。


      经单因素方差分析结果显示,与静脉桥血管通畅组相比,静脉桥血管狭窄组中的年龄、男性比例、高血压病史、糖尿病史及脑血管病史、WBC、MPV、FIB和Lp(a)与桥血管通畅组有统计学差异(均P<0.05),这与之前的研究基本一致[19,20],表明MPV与静脉桥再狭窄相关。此外,需要注意的是,许多研究的MPV截点并不一致,C&cedil;ag?r? Yayla等人[21]的结果表明MPV水平在静脉桥血管病变组更高(8.6 + 1.1 vs 8.3 + 1.1,P=0.043); Binita Shah等人[22]的研究结果认为基线MPV值大于8.7fl,与长期生存较低相关(HR=0.84, p=0.04),且在冠脉重建术后监测MPV可以作为危险分层的指标;Ertekin Utku Unal等人[23]使用8.75fl为截点预测CABG术后不良事件的敏感度为54%,特异度为70%;而>8.75fl的相对风险是2.78(95% CI 1.34 to 5.74.p=0.005. x2=7.96);而另外一项在我国STEMI患者中的研究[24]将MPV分为<9.5fL (n=85), 9.5–11.0fL (n=776), 11.1–12.5 fL (n=811) a n d ﹥12.5fL (n=164) 4组,结果显示,全因死亡最低的是 9.5–11.0fL组;而经多变量调整的风险比(Hazard ratio,HR)在前3组中分别为1.15, 1.38,a n d 1.72,为危险因素,且随着MPV的增加,全因死亡风险增加;综上,各个研究所取的MPV的标准并不一致,国外的研究MPV值较小,这可能与各个实验室的标准并不一致有关。本文的研究分组选择MPV≥12fl(正常值范围6.5~12fl),与国内学者的研究基本一致。而MPV值受较多因素影响,尤其年龄被认为是MPV(≥10.85fl)的独立危险因素,该研究对年龄进行分组,结果表明,MPV值与更高的CVD发生率或更严重的CVD的关系不密切;肥胖、吸烟、DM、高血压、高脂血症、代谢综合征、深静脉血栓[25]等影响血小板的体积;血管紧张素II、5-HT和胆固醇的代谢[26,27,28]也可增加血小板体积和诱导血小板形状改变(PSC)和激活,因此,我们需要在临床及研究中,选择合适的MPV范围及同时考虑影响MPV的因素。


      本文通过进一步的Logistic回归分析,明确年龄、糖尿病病史、MPV水平、FIB水平均是患者静脉桥血管再狭窄的独立危险因素,进而通过对静脉桥血管病变组患者分别应用MPV联合年龄、性别、糖尿病病史、FIB水平对CABG术后静脉桥血管病变的预测,绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线),MPV曲线下面积为0.610,准确性较低,而联合诊断曲线下面积为0.796,提高预测准确性,表明联合预测价值明显高于单独预测价值,P<0.01。这与现实世界的研究一致,单因素往往不能很好的预测结果,需要综合个体化的考虑患者的情况和影响MPV的因素,我们期待简单准确的评估模型,更好的预测CABG静脉桥再狭窄,为临床治疗提供依据,尽可能的实现精准医疗。


      MPV是CABG术后静脉桥再狭窄的独立危险因素,MPV有可能指导CABG术后用药,而目前尚无一致的结论。我们知道,阿司匹林抵抗与心血管不良事件相关,研究认为,血小板产生增加可能是阿司匹林qd效果较差的原因之一[29,30,31],IPC、IPF和MPV可作为血小板产生增加的预测指标,或许可以指导临床患者阿司匹林的使用。在CABG术后,尤其是经体外循环的患者,会出现血小板短暂的下降,之后血小板会代偿性的增加;“多重打击”学说认为,在长期的动脉粥样硬化患者,血管壁发生了改变,与血小板相互作用,也会造成血小板慢性的创伤性的减少以及代偿[33],推荐改为bid方案[32];另外,在严重或急性的血栓事件中,非水杨酸化的血小板产生增加,对阿司匹林的代谢产生影响,也可能需要阿司匹林 bid[30,31]。在CABG术后的研究认为,乙酰水杨酸的使用可能会降低MPV的水平[23];另有研究表明,洛沙坦能够明显的抑制U46619(血栓素A2类似物)诱导的PSC[26];达沙唑嗪可以抑制5-HT诱导的PSC[27];瑞舒伐他汀治疗可以显著降低高脂血症患者的MPV[28]。


      因此,MPV不仅可以预测CABG术后静脉桥再狭窄,或许也可以指导临床用药,并有可能成为预防静脉桥再狭窄的治疗的靶点,然而,其中部分研究仍在体外研究的阶段,仍然需要进一步的临床试验来验证。


参考文献略:

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