丛广志

宁夏医科大学总医院,心脏中心

贾绍斌

宁夏医科大学总医院,心内科副院长

ACC2020| VOYAGER PAD研究显示:PAD患者下肢血运重建后亚抗凝剂量利伐沙班联合阿司匹林优于单纯阿司匹林单药治疗

  尽管外周动脉疾病患者(Peripheral arterial diseases, PAD)下肢动脉血运重建后存在较高的缺血事件风险,既往的术后双联抗栓RCT(阿司匹林联合氯吡格雷1或阿司匹林联合口服抗凝药2)未证实其获益却增加出血风险。2017年COMPASS研究显示亚抗凝剂量利伐沙班联合阿司匹林能够为PAD患者带来更多获益3,为新型口服抗凝药的(NOACs)在PAD血运重建术后应用带来新证据。基于此,VOYAGER PAD研究启动, 该研究是一项前瞻性、随机化、双盲、大规模全球性试验,旨在探讨PAD血运重建术后患者亚抗凝剂量利伐沙班联合阿司匹林与单纯应用阿司匹林抗血小板治疗能否带来更多获益。该研究结果3月28日公布在ACC2020,并同期发表在《The New England Journal of Medicine》4

研究设计:

  随机、双盲、国际多中心;

  1.招募来自34个国家,643个中心的年龄≥50岁的6564例症状性PAD(外周动脉疾病);

  2.所有受试者在入组前10天内成功接受下肢血运重建术(包括外科手术和/或血管腔内治疗);

  3.1:1比例随机分配至利伐沙班2.5 mg bid+低剂量阿司匹林(100mg/d)或安慰剂+低剂量阿司匹林治疗;

  4.平均随访28个月;

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主要发现:

  5.主要结局终点:阿司匹林/利伐沙班组主要复合有效终点事件(心血管死亡、急性下肢缺血、血管原性截肢、心肌梗死、缺血性卒中 )风险低于安慰剂/阿司匹林组(17.3% vs.19.9, p=0.009), 3年相对风险降低15%(HR:0.85 ,95% CI:0.76~0.96),绝对风险降低2.6%;

  6.主要安全终点:

  ① TIMI大出血风险两组无明显差异(2.65% vs.1.87%,p=0.07; HR:1.43, 95%CI:0.97~2.10);

  ② 亚组分析在糖尿病患者中,阿司匹林/利伐沙班组患者TIMI大出血发生率高于安慰剂/阿司匹林组,交互作用明显(2.4% vs 1.0%, p for interaction=0.33)。

  7.次要终点:

  ①利伐沙班降低急性肢体缺血风险(5.2% vs.7.8% , p < 0.05);

  ②利伐沙班增加ISTH大出血风险(5.9% vs 4.1%, p=0.0068);

  ③利伐沙班不增加颅内出血风险(0.6% vs 0.9%, p=0.5)

总结:

  症状性PAD血运重建术后大约20%患者发生肢体或心血管缺血事件,VOYAGER PAD研究显示,与阿司匹林单药治疗比较,术后亚抗凝剂量利伐沙班联合阿司匹林明显降低缺血事件风险;降低非计划肢体血运重建风险;增加ISTH出血风险但不增加如出血性脑卒中和致死性出血等严重出血事件风险。


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研究结果解读:

  VOYAGER PAD研究开展于COMPASS试验证实利伐沙班能够为PAD患者带来更多获益的背景下,选择PAD血运重建患者这一术后缺血事件高危人群作为研究对象,为PAD血运重建应用新型口服抗凝药带来了新证据。具有开创性意义,体现了当前精准医学应用于心血管疾病诊断和治疗的精髓。

  ①研究对象精准:该临床试验的研究对象为症状性PAD血运重建术后患者,此类患者术后发生缺血事件风险高,VOYAGER PAD研究显示安慰剂组缺血事件发生率高达20%。该研究结果支持PAD缺血风险区别于冠心病和脑卒中, 是另一类需要引起高度关注缺血并发症人群;

  ②药物和剂量精准:平衡缺血和出血风险一直是心血管领域抗栓治疗的焦点。该研究选择低于常规抗凝剂量的利伐沙班2.5mg BID联合阿司匹林进行抗栓治疗,在降低缺血风险的同时,兼顾出血风险控制,实现了患者的净获益。

  ③疗效结局选择精准:该研究选择急性肢体缺血作为主要疗效终点。急性肢体缺血是此类患者最为常见的缺血并发症,研究结果支持利伐沙班对此类患者的直接获益但明显增加TIMI分级大出血风险。

同时该研究存在如下不足:

  ①女性占比不足:流行病学研究显示女性发生PAD风险比同龄男性高50%5,6,而且女性也是心血管疾病出血风险的高危人群。但是该研究人群中女性患者仅占25%,有关女性患者能够获益还需要更多证据。

  ②机制不足:亚抗凝剂量利伐沙班是否通过抗凝和抗凝以外的作用是该类患者获益?该研究没有给出答案。除了抗凝作用以为,未来可探索利伐沙班是否可通过抗炎和抗纤维化等作用带来更多获益。

参考文献:略

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