李晓燕

济南军区总医院,心内科主任

降糖药物对老年冠心病合并糖尿病患者外周血内皮祖细胞影响的研究

【摘要】 目的 探讨降糖药物对老年冠心病合并糖尿病患者外周血CD34与血管内皮生长因子受体(VEGFR-2)共同标记的血管内皮祖细胞(EPC)水平的影响。方法 选择确诊的冠心病患者85例,根据口服葡萄糖耐量试验结果分为冠心病组41例,冠心病合并糖尿病组(合并组)44例,采用流式细胞仪检测2组外周血CD34及VEGFR-2双阳性的EPC(CD34+/VEGFR-2+EPC)水平;合并组患者降糖治疗,血糖稳定4周后门诊随访,观察外周血CD34+/VEGFR-2+EPC水平变化。结果 合并组外周血CD34+/VEGFR-2+EPC水平较冠心病组明显降低(P<0.05);合并组治疗后外周血CD34+/VEGFR-2+EPC水平较治疗前明显上升(P<0.05);EPC百分比与糖化血红蛋白水平呈负相关(r=-0.771,P<0.05)。结论 降糖药物治疗可减轻高血糖水平对CD34+/VEGFR-2+EPC的影响,使EPC耗损减少,有利于减缓动脉粥样硬化进程。

    老年冠心病患者多伴有血糖调节异常。糖尿病作为冠心病的等危症,动脉粥样硬化(AS)的发生率高、发展速度快,受累血管广泛、程度重,其发病机制除高血糖促进血小板的聚集和黏附及脂代谢紊乱外,高血糖所导致的血管内皮细胞损伤及修复异常,可能也参与AS的进程。而血管内皮祖细胞(EPC)在血管内皮损伤后修复过程中起重要作用。外周血EPC数量的减少,在一定程度上反映了血管内皮修复能力的下降,对AS发展起促进作用。本研究旨在进一步明确老年冠心病合并糖尿病患者外周血EPC的变化,推测高血糖促进AS发展的作用机制,寻求减缓AS进程的方法。

1  材料与方法

1.1  研究对象

    选取2010年10月到2011年4月在济南军区总医院心内科住院的85例经选择性冠状动脉造影确诊为冠心病的患者,男46例,女39例,年龄58-78(67.0±7.0)岁,入院后行糖耐量试验,根据结果分为CHD组41例及CHD合并DM组44例。排除标准为先前三个月内发生过心肌梗死(MI)、不稳定型心绞痛(UA)、脑中风或短暂性脑缺血发作;NYHA分级Ⅲ或Ⅳ级的心力衰竭;有严重的肝肾功能损害的证据;同时合并其他心脏疾病。

1.2 方法

1.2.1  基础临床资料

    入选患者在禁食8-10h后,次日清晨抽取空腹肘静脉血6ml,分别检测各项血标本。取2ml静脉血,收集血清,检测TC、TG、LDL-C、HDL-C、肌酐。取2ml静脉血,EDTA抗凝,应用离子交换高效液相法测定糖化血红蛋白。

1.2.2  口服葡萄糖耐量实验

    患者入院后次日清晨口服葡萄糖耐量实验,用单剂量82.5g含1个结晶水的葡萄糖,以确诊糖尿病。糖尿病定义为空腹血浆葡萄糖浓度≥7.0mmol/L或餐后2h血糖≥11.1mmol/L。

1.2.3  降糖干预治疗

    合并组患者入院后,给予个体化降糖治疗干预治疗,根据2010年美国糖尿病协会糖尿病指南,应用糖苷酶抑制剂、二甲双胍、磺脲类药物或胰岛素治疗,使HbA1c<7%,空腹血糖≤7.8mmol/L,或随机血糖≤10.0mmol/L。降糖治疗持续4周。

1.2.4  血清EPCs水平测定:

    入选患者在禁食8-10小时后,次日清晨于肘静脉抽取空腹静脉血2ml,以肝素钠抗凝,采取标本血后即刻送检,行直接免疫荧光标记,流式细胞仪检测外周血CD34+/VEGFR-2+ EPC的水平。合并组在降糖治疗后4周,复查外周血CD34+/VEGFR-2+ EPC水平。

1.3  统计学方法

    采用SPSS17.0统计学软件进行统计处理,不服从正态分布的数据用中位数表示,采用方差分析,组间频数比较采用非参数检验,采用Spearman相关分析,P<0.05为差异有统计学意义。

2  结   果

2.1  冠心病组与合并组基线资料比较

    2组年龄、性别、吸烟、身高、体重、体重指数、TC、TG、LDL-C、HDL-C和肌酐水平比较,差异无统计学意义(P﹥0.05)。与冠心病组比较,合并组空腹血糖、餐后2h血糖和HbA1c水平明显升高,差异有统计学意义(P<0.01,表1)。

表1   冠心病组与合并组基线资料比较

项目                冠心病组           合并组                 P值

                     41例                44例               

年龄(岁)           67.0 ±7.0          67.0 ±6.0          0.681

男性(例数%)       23(56.1)        23(52.3)            0.527

吸烟(例数%)       13(31.7)        16(36.4)            0.536

身高(cm)           169.0±7.0        168.0 ±8.0           0.809

体重(kg)            71.0±7.0        73.0±8.0             0.773

体重指数(kg/m2)     24.8±0.9        25.9±1.1             0.432

TC(mmol/L)         5.2±1.1           5.3±1.0             0.754

TG(mmol/L)         1.5±0.7           1.5±1.1             0.741

LDL-C(mmol/L)      1.2±0.2           1.2±0.2             0.688

HDL-C(mmol/L)      3.3±0.6           3.2±0.4             0.732

肌酐(umol/L)        107±9.0          110±8.0             0.642

空腹血糖(mmol/L)    4.8±2.0          8.8±2.3             0.000

餐后2h血糖            5.2±1.8         13.4±2.1             0.000

(mmol/L)

HbA1c(%)           5.9±0.3          7.6±0.8             0.000

2.2  2组外周血CD34+/VEGFR-2+EPC水平的比较

    冠心病组外周血CD34+/VEGFR-2+EPC水平为0.084(0.063,0.150),合并组外周血CD34+/VEGFR-2+EPC水平为0.059(0.026,0.116),2组比较差异有统计学意义(P﹤0.05)。

2.3  合并组治疗前后CD34+/VEGFR-2+EPC水平的比较

    合并组治疗前外周血CD34+/VEGFR-2+EPC水平为0.059(0.026,0.116),治疗后外周血CD34+/VEGFR-2+EPC水平为0.068(0.038,0.130),差异有统计学意义(P﹤0.05)。

2.4  Spearman相关分析

    EPC百分比与HbA1c水平呈负相关(r=﹣0.771,P﹤0.05)。

3  讨论

   动脉粥样硬化是一种慢性进行性炎性反应性疾病。一般认为,动脉内皮损伤是AS形成的初始事件或始动机制。在AS的形成及发展过程中,均有内皮细胞的损伤,包括内皮细胞数量减少及功能不全。研究证实,EPC可分化为成熟的内皮细胞,替代受损的血管内皮,促进受损内皮细胞的修复。因此,EPC数量的下降,可能对各种心血管并发症的发生起促进作用。本研究即着眼于糖尿病患者外周血EPC水平的变化,以探索冠心病合并糖尿病患者抗AS的新的治疗靶点。

    EPC由Asahara等于1997年首次从人外周血中分离纯化,表达多种内皮细胞表面标记物,如CD34、VEGFR-2,参与局部血管新生,或定植于局部替换受损的内皮细胞。EPC为内皮细胞修复提供了一个储备细胞库,而这种修复功能的损害,可能影响AS的进程。 Schmidt-Lucke等研究发现,AS危险因素的存在,如高血压、高脂血症、腹型肥胖等,与外周血功能性的EPC水平呈负柑关,外周血EPC水平与内皮细胞血管舒张功能、脑梗死和冠心病患者动脉侧支循环呈正相关,提示EPC在血管新生中起重要作用。外周血EPC数量下降。导致血管内皮自我修复保护能力的削弱,是AS斑块进展过程中的重要病理基础。本试验结果发现,合并组外周血CD34+/VEGFR-2+EPC水平较冠心病组明显下降,差异有统计学意义,说明作为冠心病的危险因素,持续性的高血糖可以导致冠心病患者外周EPC数量下降,使EPC介导的血管内皮细胞损伤后的修复能力下降。这与Sjoholm等在胰岛素抵抗患者发现的外周血EPC的变化结果一致。EPC数量减少,继发的血管内皮损伤修复能力下降,可能是冠心病合并糖尿病患者AS发展加速的病理机制。由此推测合并糖尿病的冠心病患者AS程度较单纯冠心病患者明显加重。有研究报道,高血糖对EPC数量的影响可能与以下因素相关:磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶-内皮型一氧化氮合酶途径活性下降导致一氧化氮生成减少;激活P38胞外信号调节激酶途径减少EPC生成。其具体机制,尚需进一步研究证实。

    本研究相关分析还发现,EPC百分比与HbAlc呈显著负相关。即随着HbAlc的升高,患者外局血EPC水平有明显下降趋势,说明患者血糖升高的程度与外周血EPC水平的下降具有剂量效应关系。因此,我们推测应用降糖治疗,对冠心病合并糖尿病患者外周血EPC水平产生有利的影响。本试验结果证实了这一点,无论应用何种降糖药物(糖苷酶抑制剂、二甲双胍、磺脲类药物或胰岛素治疗),当患者血糖控制到达目标值(空腹血糖≤7.8mmol/L,随机血糖≤10.0mmol/L)外周血CD34+/VEGFR-2+EPC的水平均较治疗前明显改善,并间接改善损伤血管内皮的修复过程。但是,本研究还发现,患者即使应用了降糖治疗使血糖达到目标水平,合并组外周血CD34+/VEGFR-2+EPC水平较冠心病组仍明显降低,说明冠心病合并糖尿病患者外周血EPC水平,并不仅仅受血糖水平的调控,可能还存在其他机制。如何进一步修复冠心病合并糖尿病患者受损的EPC水平,可能对逆转动脉粥样硬化进程起重要的作用。

    因在本研究过程中,糖尿病的治疗标准发生了变化,故本研究中接受降糖治疗的患者可能未达到新的治疗标准。因治疗糖尿病原标准较新标准宽松,即使如此,本研究中合并组患者治疗前后外周血CD34+/VEGFR-2+EPC水平变化差异也有统计学意义。故我们的结果在新的糖尿痫治疗标准下,外周血CD34+/VEGFR-2+EPC变化的统汁学差异不受影响。这是本试验设计不足, 今后将在试验设计中吸取经验,使研究更客观。

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