钟敬泉

山东大学齐鲁医院青岛院区

心房颤动诊断特点和药物治疗

一、  流行病学和病因
    心房颤动(房颤)在100余年前首先经心电图证实[1],从那时起,已经日益被公认是全球的一个主要健康负担。研究表明,在澳大利亚、欧洲和美国,超过 1%的成人患有房颤。然而,实际的患病率可能远高于这个数字,因为有许多病人的无症状房颤并未得到诊断。更重要的是,房颤能增加患如下疾病的风险:中风、心肌梗死、心力衰竭、痴呆和慢性肾脏疾病,同时也会增加死亡率。由于在西方发达国家以及像巴西、中国、印度、印度尼西亚这样的快速发展中国家,诸如经济增长、人口老龄化和房颤危险因素的增多,全球房颤患病率和花费将会迅速上升[2]
    房颤的患病率
    据2010全球疾病负担研究,在排除年龄因素后,全球房颤患病率为每10万男人中有596人,每10万女人中有33人,大约有3300万人。在澳大利亚、欧洲和美国,成人房颤患病率约为1~4%,在80岁以上老人为大于13%。约有300-500万美国人患有房颤,随着人口老龄化,2050年大约会有800万美国人患房颤。到2060年,患房颤的欧洲人数将会从当前的88万上升至1800万。2014年AHA/ACC/HRS发表的房颤治疗指南[3]显示,美国成人约有270~610万房颤患者,未来25年中将翻一番。
    房颤的发生率随着年龄增长而快速增长。小于60岁人群<1%;75-84岁人群为12%;大于80岁人群则>1/3。在经济发达国家,绝大多数患者年龄在65岁以上。在日本,房颤患者约有70万人,到2050年这一数字预计将会大于100万。在中国,大约有390万(2%)60岁以上老人患房颤,至2050年,中国约有4.6亿60岁以上老人,患房颤人数将达到900万。2004年中国14个省份和直辖市自然人群中29,079例30-85岁人群的流行病学调查提示:我国房颤总患病率为0.77%,标准化后的患病率为0.61%。男性患病率约为0.9%,略高于女性(P=0.013)。房颤患病率在50-59岁人群中仅为0.5%,在≥80岁人群中高达7.5%。在高血压和非高血压人群中,房颤患病率分别为0.7%和1.0% (P=0.001);在冠心病和非冠心病人群中,房颤患病率分别为2.6%和0.7% (P<0.01)[4]
    现有的研究报道中房颤患病率存在较大差异,从0.1~4.0%不等。导致这种差异的主要原因有以下几个方面。一是方法学的限制。在除北美和西欧外的大部分房颤流行病学研究有一些缺陷:仅为一个横断面设计、房颤人数少以及未囊括足够比例的人群。譬如:研究对象大多数为城市人群,而来自农村的人口少,然而城乡人群有着显著不同的房颤危险因素。农村人口中风湿性心脏病发生率高,相应地也会增加房颤的发病率。二是种族和地域的不同。在2008年南加州凯萨医疗机构健康计划研究中,大于60岁的房颤患病率白人明显高于其他人种为8%,黑人3.8%,西班牙裔人3.6%,亚裔人3.9%。英国西伯明翰研究发现,大于50岁印度裔人房颤患病率为0.6%,而总研究对象为2.4%。ASSERT研究也表明房颤患病率欧洲人明显高于非洲人、中国人和日本人。三是年龄和性别差异。房颤的患病率随着年龄增长而逐渐增加,而且目前,研究显示男性患病率高于女性。在澳大利亚、北美和西欧,70%以上房颤病人年龄在65岁以上。除上述地区外,房颤病人平均年龄明显较低。在6个中东国家的研究中,房颤病人平均年龄为57岁。在一项埃塞俄比亚的研究中,为41岁。在韩国,43%的房颤病人年龄小于65岁。在南非的一家医院,38%的房颤病人小于50岁。在RELY AF研究中,来自非洲、印度和中东病人要比其他地区年轻10~12岁。
    房颤的终生危险
    房颤的终生危险(lifetime risk)是指人一生中罹患房颤的概率。房颤终生危险的最精确估计来自Framinghan心脏研究和Rotterdam研究。前者研究表明,40岁以上男性为26.0%,女性为23.0%。随着每隔十年房颤发生率快速上升,80岁以上人群男性为22.7%,女性为21.6%。后者研究显示55岁以上人群房颤的终生危险,男性为23.8%,女性为22.2%。然而,上述两个研究的人群均为欧洲人,对于其他地区和人种房颤的终生危险尚不可知。
    房颤的危险因素
    多个危险因素影响房颤的发生。研究证实,心血管疾病的危险因素如肥胖、吸烟、高血压、糖尿病和心脏疾病如心肌梗死、心力衰竭、风湿性心脏病和瓣膜病均与房颤密切相关。 
    肥胖许多研究表明,升高的BMI(≥25kg/m2)与房颤增长的患病率或发病率密切相关。在中国、欧洲、日本和美国的肥胖病人患者房颤的风险是正常BMI人群的1.6倍,而且,导管消融房颤的荟萃分析显示超重或肥胖的病人消融后房颤再发风险升高31%。来自美国社区动脉硬化危险因素研究表明,超重或肥胖人群患房颤的风险为17.9%。
    高血压和糖尿病 高血压和糖尿病是公认的易患房颤的普通疾病。分别来自19个和26个国家的2个大的流行病学数据显示,超过70%和19%的房颤病人分别合并高血压和糖尿病。高血压可使房颤危险性增加70%。根除高血压可消融14%潜在的房颤。糖尿病患者发生房颤危险性增加2倍,而且,房颤相关的高血压和糖尿病在不同种族人群无显著差异。
    风湿性和瓣膜性心脏病一项来自26个国家的研究表明,27%的房颤病人患有瓣膜性心脏病。来自非洲、亚洲和中东的研究显示房颤病人中风湿性心脏病患病率在一些地区超过了60%,即使在高收入的中东国家,仍有15-29%的房颤病人患风湿性心脏病。
    其他危险因素有甲状腺功能亢进、肺疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、心胸外科手术、吸烟、家族史、酗酒和基因变异。过少或过多的体力活动均可增加房颤风险,而适度的活动则有保护作用。正在研究中的危险因素有炎症、利尿钠肽等。
    预后
    房颤最可怕的并发症是脑栓塞,其平均年风险为4.4%。房颤致患者生活质量显著下降。房颤不仅能增加患心力衰竭、心肌梗死、心动过速性心肌病、肺部感染、痴呆及慢性肾脏疾病的风险,还能增加死亡率,房颤患者预期寿命比非房颤患者少活8-10年。在排除年龄因素后,全世界35岁以上房颤人群的死亡率为:男性3.8个/10万,女性4.2个/10万。
二、  心房颤动的发生机制
    目前认为有多种机制共同参与房颤的发生和维持,这主要涉及两个方面,其一是房颤的触发因素(trigger),其二是房颤发生和维持的基质(substrate)。触发因素是多种多样的,包括交感和副交感神经刺激、心动过缓、房性早搏或心动过速、房室旁路和急性心房牵拉等,其中肺静脉电活动触发房颤最为常见,也是房颤导管消融的重要理论依据。房颤基质是房颤发作和维持的必要条件,以心房有效不应期缩短、心房扩张和心房组织纤维化为特征的电重构和结构重构在房颤基质形成中起着重要作用,重构有利于折返的形成[4]
    对心房颤动发生和维持机制的研究一直都是心血管领域的热点,根据不同的实验结果,提出了多种假说,较为经典的有:多发子波折返假说、局灶激动学说、主导折返环伴颤动样传导理论(图1)。但迄今为止,没有一种确切的理论或学说能够解释所有房颤的发生机制,可能房颤本来就是多种机制并存和综合作用的结果。

    图1. 三种经典房颤机制假说模式图
    左为多发子波折返假说;中为局灶激动学说;右为主导折返环伴颤动样传导理论
    多发子波假说(the multiple wavelet hypothesis) 1959年,Moe和Abildskov[5]提出该学说,他们通过对犬迷走神经介导的房颤模型进行标测发现,房颤时心房内同时存在一定数量的折返子波,这些子波在空间上随机运行和分布,其折返环路并不是由心房解剖所决定,而是由心房局部的有效不应期和可兴奋性决定。因此,这些折返子波之间可以发生碰撞、湮灭、分裂、融合等多种作用方式,从而导致折返子波的数量、折返环的大小、速度等随时发生改变。1981年Hofffman[6]提出了房颤的随机折返环概念。认为房颤是由于心房内多处阻滞引起冲动持续性传播,从而导致多处心房组织反复兴奋。并认为传导阻滞区时刻在发生变化,而冲动的传播是随机的,不具有固定的路径。1984年,Allessie等[7]学者首次在动物试验上证实了这个假说,他们通过对犬的Langendorff灌注心脏的心内膜进行密集标测发现,房颤时左右心房内都存在随机运行的多发子波。2004年,Nademanee等[8]于报道了一种全新的消融术式即复杂碎裂电位消融。该术式不再偏重左心房,也不以肺静脉为中心,而是寻找颤动波产生的部位,即复杂碎裂电位区域。可以说,这实际上是消除了多发子波产生的基础,是对多发子波学说的一个肯定。
    局灶激动学说(focal ectopic firing)  1896年,Engelmann[9]首次提出房颤可能是心房内一个局灶的兴奋点持续发出快速不规则冲动引起的。1947年,Scherf等[10]发现在兔心房的局部注射可以诱发出房颤,而当把注射乌头碱的部位从心房去除后房颤亦随之终止。因此,提出起源于心房局灶的快速激动可以导致房颤。然而,该学说在很长时间内没有受到重视。1998年,Haisaguerre[11]研究发现,心房及肺静脉内的异位兴奋灶发放的快速冲动可以导致房颤的发生,而消融这些异位兴奋灶可以使房颤得到根治。这个研究发现了肺静脉在房颤发生中的重要性,也使局灶激动学说重新受到重视。
    主导折返环伴颤动样传导理论(mother circuit with fibrillatory conduction) 该学说认为房颤可能有多个折返环参与,但仅有一个或数个折返环与房颤或房扑的发生密切相关,这种折返环称为主导折返环或母环,主导折返环围绕一个解剖性的或功能性的中央阻滞区运行,并向心房其他部位传导,碎裂为多个子波,即颤动样传导。Cox等[12]使用间距1cm的多导电极标测犬房颤模型的心房外表面,发现部分房颤存在单一大折返环即主导折返环,而且这种主导折返环既可以出现
    于左心房,也可以出现于右心房。Konings等[13]则专门研究了人类房颤右心房的电激动传导,在使用间距2.25mm的电极标测房颤患者右心房游离壁时,发现右心房游离壁可以存在1-3个或更多的大折返环,这些大折返环本身并不稳定,其周围则存在多个随机折返。该理论提示房颤的发生主要依赖于能够围绕中央阻滞区形成主导折返环,而其周围则必须有由于心房肌结构与功能受损而形成的多个传导阻滞区,使母环传导来的波阵面(wavefront)碎裂为多个小波,这些小波沿随机组成的径路折返形成房颤。
三、  心房颤动的病理生理
    导致房颤的四个重要病理生理机制包括:心房结构重构(structural remodeling)、电重构(electrical remodeling)、自主神经调节改变(autonomic nervous system changes)和Ca2+处理异常(Ca2+ handling abnormalities)(图2中的红色方框)。每一种机制均可由各种心脏疾病所致(图2中的蓝色方框),并且能促进房颤的发展;反之,房颤能导致房颤促进的每个机制的异常改变(图2中红虚线所指)。房颤引起的心房重构增加了心脏对房颤的易感性和房颤的持续性。房颤的这种自我增强的特性即为“房颤产生房颤”。心房局部的异位冲动(图2中的黄色方框)能够通过折返维持基质来维持房颤或触发房颤的折返,该基质有适宜折返和诱发并维持房颤的条件(图2中的绿色方框)。房颤为不规则的心房节律,它可以通过规律的激动源或驱动源来维持。无论是快速的异位冲动或单个快速旋转的折返环路,都可因为心房的空间异质性“颤动传导”而引发房颤。这种“颤动传导”的持续性和传导性之间的平衡决定了房颤的诱导和维持的基础[14]

    图2.心房重构的主要机制。由房颤诱导的重构所致的促进房颤的主要机制显示在红色方框中。局灶的异位冲动通常由能到达阈值并能自发产生动作电位的延迟后除极所致。易于折返的基质要求有缩短的不应期(主要取决于动作电位时程)和(或)传导异常。这些机制是促进房颤的各种心脏疾病所致,也可能是房颤本身的结果。AF:心房颤动;APD:动作电位时程;DADs:延迟后除极;IKACh:乙酰胆碱调节的K+电流。
1.结构重构
    心房结构重构是指心肌间质组织增生或纤维化增多,细胞膜稳定性下降,部分细胞器的结构、形态及数量出现改变。结构重构的病理变化包括:心房增大、心房肌肥厚、心房肌坏死、心房肌凋亡、心房肌纤维化和心房组织细胞外基质成份改变。结构重构的特点是心房扩大和组织纤维化。在一般功能性条件下,心房大小是维持房颤折返持久性的重要决定因素。纤维化促进房颤是因为纤维束连续性的中断和干扰局部传导所致。此外,成纤维心肌细胞的相互作用可导致心肌细胞生物电活动致心律失常。心房纤维化是大部分房颤发展的常见终点,并且可以预测复发。而且,房颤可以导致心房纤维化,对于持久心律失常的患者可引起治疗抵抗。我们最近的研究证实,微囊蛋白1(caveolin-1)具有抗纤维化效应,在房颤的结构重构中起着重要的保护作用[15]
2.电重构
    心房电重构引起房颤是指房颤时心房的一些电生理性质改变有利于房颤的发生和维持。心房的电生理特性是由离子通道、离子泵和离子交换决定的,均可因重构而发生改变。目前认为,电重构的重要组成部分包括下调的L型Ca2+电流(ICaL,由Ca2+通道转运[LTCCs])、整流K+电流(IK1)和结构性乙酰胆碱调节的K+电流(IKACh),以及可连接心肌细胞电活动的缝隙连接蛋白半通道的异常表达与分布。电重构创造了容易折返的基质。心房电重构的结果是:(1)心房不应期明显缩短。(2)动作电位时相缩短。(3)房内传导速度减慢,使折返激动得以维持。(4)折返环缩短、增多,房颤变得稳定。
(1)ICaL通道的下调
    心房肌细胞中的Ca2+处理过程见图3,在动作电位(AP)的去极化时,Ca2+通过LTCCs内流,同时通过肌浆网中的Ca2+释放通道即兰尼碱受体(RyR2s)触发肌浆网(SR)Ca2+储存库中大量Ca2+的再次释放。这种Ca2+诱导的Ca2+释放可诱导肌丝运动/细胞收缩。肌浆网中的Ca2+释放通过RyR2s通道进入细胞质,Ca2+摄取通过肌浆网Ca2+-三磷酸腺苷酶(SERCA2a)进入肌浆网,两者的平衡可调节肌浆网中Ca2+的储存。在基本条件下,受磷蛋白(PLB)亚基可抑制SERCA2a的功能。大部分肌浆网中的Ca2+绑定于缓冲隐钙素。当肾上腺素刺激或细胞的Ca2+负荷时,Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶2(CaMKII)和蛋白激酶A被激活,使RyR2s(增加它们的开放概率)和PLB(使它脱离SERCA2a且不再抑制其功能)磷酸化。该系统在急性应激增加了心脏做功的情况下发挥作用,持续的Ca2+负荷和CaMKII的激活引起异常舒张的RyR2 Ca2+释放。释放的Ca2+需经过跨膜的挤压,通过Na+/Ca2+交换器(NCX),NCX携带的内向电流可导致复极4期膜去极化,即延迟后除极(DADs)。
    房颤时,快速的心房率导致细胞内Ca2+的积聚,使稳态防御机制对抗慢性Ca2+超载。Ca2+依赖磷酸酶/活化的T细胞核因子(NFAT)系统紧接着被激活。NFAT转位进入核内,抑制基因编码Cav1.2 LTCCs(CACNA1C)的转录,减少ICaL。减少的ICaL减慢内向Ca2+电流,维持了动作电位平台期,缩短了动作电位时程(APD),从而促进折返。

    图3.细胞内Ca2+处理过程及其导致DADs机制。调控Ca2+处理的关键结构包括LTCC,Ca2+通过它进入细胞内;心脏肌浆网,主要的亚细胞Ca2+储存器;RyR2,Ca2+离开肌浆网产生Ca2+ 诱导Ca2+的释放;SERCA2a,主要的肌浆网Ca2+摄取机制,通过它维持肌浆网内的Ca2+负荷;NCX,通过跨细胞膜与细胞外的Na+移除细胞质内的Ca2+。收缩期Ca2+ 诱导Ca2+的释放导致心肌细胞收缩。收缩期释放的Ca2+通过SERCA2a和NCX从细胞质内移除,从而使细胞松弛。舒张期Ca2+从肌浆网释放是不正常的,随着紊乱的RyR2功能和(或)肌浆网Ca2+过负荷而排出;此时,释放的Ca2+由NCX处理,产生了内向的NCX电流,导致了DAD。CaMKII:Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶2;CSQ:隐钙素;LTCC:L型Ca2+通道;MLC-2a:肌球蛋白轻链2a;MyBP-C:肌球蛋白结合蛋白C;NCX:Na+/Ca2+交换器;P:磷酸化;PKA:蛋白激酶A;PLB:受磷蛋白;PP1:蛋白磷酸酶1;PP2A:蛋白磷酸酶2A;RyR2:兰尼碱受体2;SERCA2a:肌浆网三磷酸腺苷酶;SLN:肌脂蛋白;SR:肌浆网;Tn-I:肌钙蛋白I;Tn-C:肌钙蛋白C;余缩写见图2。
(2)IK1通道的上调
    IK1是心脏重要的内向整流电流,决定膜静息电位和终末3期复极,主要由Kir2.1亚基组成。内向整流钾电流如IK1是维持房颤折返的重要决定因素;IK1在房颤中表达上调。另一个重要的内向整流电流IKACh可调节乙酰胆碱的作用,成为迷走神经激活促进房颤显著能力的基础,这一作用是通过内向整流电流空间异源性增加和APD缩短来实现的。房颤抑制激动剂诱导的IKACh,但增强一种结构形式IKAChc,同时促进房颤的维持。IKAChc的激活是通过改变蛋白激酶C对IKACh功能的调节,由房颤诱导的心房心动过速和Ca2+负荷所致。
(3)小电导Ca2+-活化K+通道的上调
    小电导Ca2+-活化K+通道由基因KCNN1/KCNN2/KCNN3编码,可被增加的细胞内Ca2+水平激活。KCNN3单一核苷酸多态性与房颤的发病率相关联。最近研究表明,快速心房激动如房颤,可以上调小电导Ca2+-活化K+通道的表达,从而有利于房颤的维持,并通过缩短APD保持房颤的易感性。此外,非心肌细胞如成纤维细胞(通过纤维化)、平滑肌细胞(心脏血管的改变和/或高血压)和神经元(改变自主调节)的小电导Ca2+-活化K+通道,对促进房颤的发生也发挥着重要作用。
(4)缝隙连接重构
    缝隙连接离子通道如连接蛋白40和连接蛋白43,可介导心肌细胞和心肌细胞间的电耦合。连接蛋白43,由GJA1基因编码,在所有心肌组织中均表达;连接蛋白40,由GJA5基因编码,主要在心房和传导系统中表达。缝隙连接功能的改变可引起房颤诱导的重构。GJA5的错义突变可引起特发性房颤,CJA5启动子序列的突变与房颤的易感性相关。
3.自主神经系统的改变
    自主神经系统调节控制心房的生物电活动,并可启动和维持房颤。通过CaMKII和蛋白激酶A的磷酸化,肾上腺素能神经的激活可增加ICaL、RyR2的开放概率和肌浆网中的Ca2+负荷,最终增加了DADs的风险。肾上腺素的激活在由各种各样重构引起的异位活动所致的房颤中发挥着重要的作用。房颤相关的重构导致自主神经活性增高,从而导致房颤基质的易感性增加。我们最近的研究发现,交感神经刺激能增加心房的易损性,从而使阵发性室上速病人患房颤的易感性增加[16]
    心房肌的电生理特性不同程度地受自主神经(Autonomic nervous system, ANS)的调节。迷走神经可缩短心房肌的不应期,增大离散度,利于折返的形成;交感神经可增加心房肌的自律性。Coumel早在1978年就提出了神经性房颤的概念[17],并根据发生机制的不同将其分为迷走神经和交感神经介导的房颤两类。迷走神经介导的房颤与迷走神经张力增加导致激动的传导速度减慢、心房不应期缩短使兴奋波的波长变短以及增加心房不应期的离散度等电生理特性的变化有关,这些变化有利于形成房内折返而促进房颤的发作和持续。交感神经介导的房颤可能是由于交感神经张力增高,使局部自律性增加和容易发生触发激动,并缩短APD在房内形成微折返而引发房颤。在器质性心脏病患者中,心脏生理性的迷走神经优势逐渐丧失,交感神经介导的房颤变得更为常见。
    支配心脏的自主神经元分布于心外膜的脂肪垫和Marshall韧带内,这种聚集在一起的神经细胞团称为神经节丛(Ganglionated plexuses GP),GP包含了交感神经和迷走神经,左房GP主要分为右前、右下、左上、左下和Marshall韧带五组。GP活性增强和房颤诱发有关,ANS功能变化可促使房颤的发作,房颤发作又可能使ANS功能变化更加显著,房颤难以自行终止。针对ANS功能改变诱发房颤的机制,Po等[18]提出“章鱼假说”:在心脏自主神经内部,有一个高度整合的心房神经网络,其中高度激活的GP(章鱼头)可由近至远梯度性地释放神经递质,并引发房颤;而自GP发出的轴突(章鱼触须)的激活又可逆性地激活远处的GP,导致神经递质释放诱发房颤。据此,任何位于肺静脉和左房交界处的GP的兴奋可以激活远处的神经轴突,使GP远处的异位兴奋灶兴奋,这些兴奋灶可能来自于肺静脉、房间隔、冠状静脉窦及Mashell韧带等神经轴突分布密集的部位,尤其是肺静脉。Pappone等[19]发现,去迷走神经治疗对左房基质改良术的结果有显著影响。接受左房基质改良术的患者,如果同时接受去迷走神经治疗,术后复发率仅为1%,否则高达15%。
4.Ca2+处理异常
    Ca2+处理异常引起心房纤维化最严重的直接后果是DAD相关的自发性心房异位电活动增加。持久性房颤患者发生致心律失常性DADs/触发活动的风险更大。它们表现为CaMKII活动增强、高度磷酸化,RyR2的开放概率增加,从而导致CaMKII依赖的肌浆网Ca2+泄露增加。此外,NCX上调,引起Ca2+释放异常而致DAD产生的内向电流增加。房颤重构引起的上述异常,及持续的快速心房电活动可引起Ca2+超负荷,从而导致CaMKII活动异常。持续性房颤由多种复杂的折返环路维持其发作;阵发性房颤导致的异位活动可自发终止或通过医学干预终止。最近的研究提出了对阵发性房颤患者的DADs进行预处理,这种DADs在致心律失常中发挥重要的作用。其潜在机制包括PLB高度磷酸化和RyR2异常导致的肌浆网Ca2+超负荷,及高度磷酸化导致的RyR2表达和开放频率增加。
四、  房颤的分类
    2014年3月28日,美国心脏病学会(ACC)/美国心脏病协会(AHA)/美国心律学会(HRS)联合美国胸外科学会(STS)共同发布了《2014年心房颤动患者管理指南》(以下简称房颤指南)[3]。该指南将房颤分为阵发性房颤(paroxysmal AF)、持续性房颤(persistent AF)、长期持续性房颤(long-standing persistent AF)、永久性房颤(permanent AF)和非瓣膜病房颤(nonvalvular AF)。阵发性房颤:指持续时间,≤7天的房颤,一般≤48小时,可自行转复为窦性心律。持续性房颤:持续时间>7天的房颤。持续性房颤可以是心律失常的首发表现,也可以由阵发性房颤反复发作发展为持续性房颤。持续性房颤一般不能自行转复,常需药物转复或电转复。长期持续性房颤:持续时间≥1年,医生和患者愿意采取一定的措施以转复为窦性心律。永久性房颤:房颤持续时间≥1年,医生判断房颤不能转复或转复后将在短时间内复发;患者也接受房颤的现状,不再寻求转复为窦性心律。一旦决定采取节律控制策略则将重新定义为长程持续性房颤。非瓣膜病心房颤动:指无风湿性二尖瓣狭窄、机械/生物瓣膜或二尖瓣修复状况下出现的房颤。
    据ESC“心房颤动治疗指南”[20, 21]和2012年中国房颤治疗指南[4],可将房颤分为首诊房颤(first diagnosed AF,primary AF)、阵发性房颤(paroxysmal AF)、持续性房颤(persistent AF)、长期持续性房颤(long-standing persistent AF)及永久性房颤(permanent AF)。此外,基于临床应用的需要,对急性房颤(acute AF)、孤立性房颤(lone AF)和无症状性房颤(asymptomatic AF)也加以介绍。各种类型房颤的具体定义如下(表1)。首诊房颤:首次检测到的房颤,不论其是否首次发作、有无症状、是何种类型、持续多长时间、有无并发症等。首诊房颤也可以是下述四种类型房颤中的任意一种。阵发性房颤:指持续时间,≤7天的房颤,一般≤48小时,可自行转复为窦性心律。持续性房颤:持续时间>7天的房颤。持续性房颤可以是心律失常的首发表现,也可以由阵发性房颤反复发作发展为持续性房颤。持续性房颤一般不能自行转复,常需药物转复或电转复。长期持续性房颤:持续时间≥1年,医生和患者愿意采取一定的措施以转复为窦性心率。永久性房颤:房颤持续时间≥1年,医生判断房颤不能转复或转复后将在短时间内复发;患者也接受房颤的现状,不再寻求转复为窦性心律。如果对这类房颤采取转复窦性心律的措施,则应重新分类,归入长期持续性房颤。急性房颤:指发作时间≤48 h,患者症状明显或血流动力学不稳定的房颤。包括初发房颤和阵发性房颤的发作期,持续性房颤和持久性房颤的加重期。孤立性房颤:患者年龄<60岁且经充分的临床检查未检测到病因(如心肺疾病、甲状腺功能异常等)的房颤,就血栓栓塞及死亡率而言,多预后良好。孤立性房颤可表现为上述各种类型的房颤。无症状性房颤:也称为静默性房颤(silent AF),患者没有房颤的相关症状,通过检测偶尔发现或因为出现并发症而被诊断。无症状性房颤也可表现为上述各种类型。
 
五、  心房颤动的临床表现、诊断与评价
1. 临床表现
    房颤引起的室率异常是产生症状的重要原因,心慌、胸闷、运动耐量下降是最常见的临床症状。心脏结构和功能正常的初发和阵发性房颤,室率异常所引起的心慌可能是主要表现,持续性房颤则多为运动耐量降低。器质性心脏病发生房颤的症状较重,当室率超过150次/分时还可诱发冠心病患者的心绞痛、二尖瓣狭窄患者发生急性肺水肿、心功能受损病人发生急性心力衰竭。
    房颤引起心房功能下降,每搏心输出量可下降25%或以上,心脏结构和功能正常者这一影响不明显,但已有心功能损害的病人,如心室肥厚和扩张、心脏瓣膜损害、陈旧性心肌梗死等,房颤对心功能的影响甚为明显,常是诱发和加重心力衰竭的主要原因。心力衰竭并存心房颤动,则心房颤动是引起心脏性死亡和全因死亡的重要危险因素。
    房颤引起心室停搏可导致脑供血不足而发生黑蒙、晕厥。慢快综合征患者,阵发性房颤反复发作和终止引起窦性静止是心室停搏的重要原因,心室停搏达3秒或以上常引起黑蒙、晕厥,部分老人因晕倒而发生脑外伤或骨折。持续房颤常伴发心室停搏,多在夜间发生,与迷走神经张力改变或使用抑制房室传导的药物有关,如果清醒状态出现3秒或以上的心室停搏,可能与房室传导阻滞有关,多伴有明显的症状。
    房颤并发左心房附壁血栓易引起动脉栓塞,脑栓塞最常见,是致残和致死的重要原因。瓣膜性心脏病合并房颤的患者,其脑栓塞的危险性高出正常人17倍,非瓣膜性心脏病合并房颤的患者高出6倍,80~90岁人群中,房颤导致脑栓塞的比率高达23.5%。房颤持续48小时以上即可发生左心房附壁血栓,左心耳是最常见的血栓附着部位。持续性房颤恢复窦性心律后左心房的功能需4周以上才能恢复,在此期间仍有形成左心房附壁血栓和引起栓塞的危险。
2.体征
    房颤病人心脏听诊心率快慢不一,心音强弱不等,节律绝对不规整,同时可发现脉搏短绌。使用抗心律失常药物治疗过程中,心室律突然规整应考虑:①恢复窦性心律(尤其是急性房颤病人);②演变为房性心动过速或心房扑动呈2:1或4:1下传;③发生完全性房室阻滞或非阵发性交界区性心动过速,如果使用了洋地黄类药物,应考虑洋地黄中毒。
3.心电图表现
    P波消失,f波代之,频率约350~600次/分,V1导联较清楚。房颤波的大小与房颤类型、持续时间、病因、左心房大小等有关,左心房扩大不明显的阵发性房颤、瓣膜性房颤其房颤波较为粗大,而持续时间较长、且左心房明显扩大的慢性房颤其房颤波较为细小。部分房颤可与房扑相互转换,称为不纯性房颤。 QRS波群节律绝对不规则,称为R-R间期不匀齐,QRS波群形态多正常,也可发生室内差异性传导(易出现在长R-R间期之后)而致QRS波群宽大畸形。房颤伴R-R间期规则应考虑并存房室传导阻滞(室率<60次/分)或非阵发性房室交界性心动过速,如果使用了洋地黄类药物,应考虑洋地黄中毒。房颤并存左、右束支阻滞、或房室旁路前向传导,QRS波群出现宽大畸形,但R-R间期仍然绝对不匀齐。
    动态心电图有助于发现短阵房颤,常表现为频发房性早搏、短阵房性心动过速、阵发性房扑和房颤。持续性房颤常表现为白天室率较快,夜间室率较慢或出现心室停搏,多与迷走神经张力改变或与使用抑制房室传导的药物有关。
4. 临床诊断与评价
(1)临床诊断
    根据临床表现、体格检查和心电图特点可以明确房颤的诊断。部分阵发性房颤,因发作次数少、或发作持续时间短暂,临床难以确诊者可考虑多次动态心电图检查,或使用心电事件记录仪获取症状相关的心电变化协助诊断。已确诊房颤的病人,应进一步明确房颤的病因和诱因、房颤的类型、房颤血栓栓塞的风险或高危因素、是否并存器质性心脏病和心功能状态。
(2)辅助检查
    ①甲状腺功能检测:甲状腺功能亢进是房颤的重要原因之一。无器质性心脏病的年轻患者,尤其是房颤心室率快、药物不易控制者,应疑及甲状腺功能异常。老年人甲状腺功能亢进其代谢异常的表现可能不明显,部分病人房颤是重要的临床表现。②动态心电图检查:不仅可明确房颤诊断,对制定治疗方案(室率控制的用药方法和时间)、评价治疗效果(药物和非药物治疗)均有重要意义。③超声心动图检查:可发现是否并存心脏结构和功能异常,可确定左心房大小、是否有附壁血栓等,对房颤的远期预后评估、卒中危险度判断、指导复律治疗和疗效评估具有重要的意义。④多排CT心房成像:可进一步明确左房大小、容积、与肺静脉的解剖关系等,对指导房颤的消融治疗有重要意义。
六、心房颤动的药物治疗
    近年来,随着心房电重构、结构重构、神经重构等房颤发生与维持机制研究的进展,导管射频消融在治疗房颤中的地位在不断提高。但房颤消融术后抗心律失常药物的研究揭示,阵发性房颤患者消融后6周内使用抗心律失常药物可以降低房性心律失常的发生、心脏复律以及住院治疗的需要。鉴于我国经导管射频融房颤技术尚未普及,故药物治疗仍是绝大多数 
    房颤治疗的基础。
    房颤的药物治疗包括:(1)转复房颤并维持窦性心律;(2)控制心室率;(3)预防血栓栓塞;(4)预防新发房颤或房颤复发的上游治疗。
1.治疗策略的选择
    治疗策略的选择取决于:(1)房颤的类型、症状及其严重程度;(2)合并存在的心血管疾病、心功能状态;(3)病人年龄、一般状况、是否合并其他系统疾病;(4)所选择的治疗策略的安全性和有效性;(5)治疗的长期目的和短期目的,包括:降低死亡率、减少心血管事件发生率、预防脑卒中,降低住院率及控制症状和改善生活质量等。药物和导管消融均可用于节律和室率控制。但无论选用何种治疗策略,都应根据脑卒中危险程度的评估结果而决定是否抗凝或选择适当的抗凝策略。
    节律控制与室率控制孰优孰劣?一系列的临床实验(包括PIAF、RACE、STAF、AFFIRM和HOT CAFE)研究证实:两者在死亡率、生活质量等方面没有显著性差异。而且,在AFFIRM研究中,接受节律控制治疗的患者,其死亡率有上升趋势。一般来讲,对房颤持续时间较长,其近期治疗目的可选择控制心室率加抗凝治疗,待充分抗凝后可转复心律。维持窦性心律可作为长期治疗目的。对房颤持续时间较短,但超过48小时者,经短时间抗凝后可转复心律。如果室率控制不能充分改善症状,转复并维持窦性心律,应成为长期治疗目标。
2.转复为窦性心律
(1)药物复律的优势及缺点
    药物复律的优势:①房颤是死亡的独立危险因子,导致死亡率上升,转复窦律可以提高生存率;②房颤时房室同步化的丧失导致心室舒张期充盈不全,不规则的心室反应也影响血流动力学状态,容易导致心力衰竭发生或通过节律控制恢复生理状态,可以改善心房功能;③可以消除症状,提高生活质量和运动耐量;④减少脑卒中的危险,并可以停止抗凝治疗,降低医疗费用。转复窦律的缺点是:①维持窦性心律的几率低,通过药物或电复律的患者。随着时间推移,很大一部分重新发作;②抗心律失常药物毒、副作用大,患者依从性差;③血栓栓塞。
(2)房颤指南复律前血栓栓塞的预防建议
    I类:①房颤复律后,根据血栓栓塞风险决定是否长期抗凝(证据水平:C);②房颤或房扑≥48h或持续时间不明确者,至少在复律前应用华法林抗凝(INR维持在2.0~3.0)3周,复律后应用4周(证据水平:B);③房颤或房扑≥48h或持续时间不明确者,需紧急复律,应尽快启动抗凝并至少持续4周(证据水平:C);④对于房颤或房扑<48h且有较高的卒中风险者,复律前或后即静脉用肝素或低分子肝素或Xa因子抑制剂或直接凝血酶抑制剂,随后长期抗凝治疗(证据水平:C);IIa类:①复律房颤或房扑≥48h或持续时间不明确者,或复律前3周未行抗凝治疗,复律前行经食道超声检查,若左房无血栓可行复律,另外抗凝在TEE前开始,且至少持续至复律后4周(证据水平:B); ②房颤或房扑≥48h或持续时间不明确者,前3周和后4周可用达比加群、利伐沙班和阿哌沙班(证据水平:C);IIb类:对于房颤或房扑<48h并低危栓塞风险者,复律前可以静脉用肝素、低分子肝素、新型口服抗凝药或不抗栓治疗(证据水平:C)。
(3)房颤指南药物复律建议
    I类:药物复律无禁忌的条件下,氟卡尼、多非利特、普罗帕酮和静脉用伊布利特可用于房颤或房扑复律(证据水平:A);IIa类:①胺碘酮可用于房颤药物复律(证据水平:A);②在有监测条件且安全性得到保障的情况下,普罗帕酮或氟卡尼可以在院外使用终止房颤发作(证据水平:B);III类(有害):院外不可以使用多非利特药物复律(证据水平:B)。
(4)复律的药物
    药物复律在房颤发作7天之内是最有效的。目前,国内临床常用于转复房颤的药物有胺碘酮、普罗帕酮、多非利特、依布利特等,用法和不良反应(表2)。①胺碘酮(amiodarone):静脉注射胺碘酮转复房颤的成功率为34%~69%,常用剂量为3~7mg/kg。静脉注射后通常需静脉滴注维持数小时以提高转复成功率、减少复发。口服胺碘酮转复成功率为15%~40%。当合并器质性心脏病和心力衰竭时,IC类抗心律失常药物则为禁忌,而用胺碘酮复律则相对安全。胺碘酮的副作用包括心动过缓、低血压、视力模糊、甲状腺功能异常、肝功能损害、静脉炎等。②普罗帕酮(propafenone):口服后2~6小时起效,静脉注射后起效更快。对近期发生的房颤口服600mg后,57%~83%可转复为窦性心律。口服转复的有效率与氟卡尼(flecainide)相近,短期效果优于口服胺碘酮或奎尼丁(quinidine)。不良反应相对少见,包括室内传导阻滞、心房扑动伴快室率、室性心动过速、低血压、转复后心动过缓等。对合并器质性心脏病、心力衰竭或严重阻塞性肺病患者应慎用。③多非利特(dofetilide):口服用于转复房颤和心房扑动,对心房扑动的转复效果似乎优于房颤。通常在服药后数天或数周后显效。④依布利特(ibutilide):静脉注射后1小时起效。转复心房扑动的效果优于转复房颤,对近期发生的房颤疗效较好。对病程较长的持续性房颤转复效果差。对普罗帕酮无效或使用普罗帕酮或氟卡尼后复发的房颤可能有效。4%左右的病人服药后可发生扭转性室性心动过速,女性病人更易发生。因此,该药应在医生监护下使用,用药后心电监护的时间不应少于5小时,并应配备心肺复苏的设备。左心室射血分数很低的心衰病人容易发生严重室性心律失常,应避免使用。用药前应监测血清钾和镁的浓度。
    由于严重不良反应,目前已很少使用奎尼丁和普鲁卡因胺(procainamide)转复房颤。丙吡胺(disopyramide)和索他洛尔(sotalol)转复房颤的疗效尚不确定。静脉使用短效类β受体阻滞剂对新发房颤的转复有一定疗效,但作用较弱。非二氢吡啶类钙拮抗剂和洋地黄类药无转复房颤的作用。

    *推荐在应用IC类药物前可先给予β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙拮抗剂半小时以上
(5)房颤指南药物维持窦律的建议
    I类:①在药物治疗之前,建议对促进或可逆的房颤病因进行治疗(证据水平:C);②根据潜在的心脏病和合并症,以下药物可选择用于房颤病人维持窦律:胺碘酮、多非利特、决奈达隆、氟卡尼、普罗帕酮、索他洛尔(证据水平:A);③抗心律失常药物的风险包括致心律失常应该在开始治疗前充分考虑(证据水平:C);④因为潜在的毒性,胺碘酮应在评估风险和其他药物失败或禁忌后才考虑使用(证据水平:C);IIa类:药物复律策略也适用于合并心动过速型心肌病的房颤病人(证据水平:C);IIb类:当药物能减少房颤发作次数或症状时,对于不常发作并能耐受的再发房颤,可继续当前的抗心律失常药物治疗(证据水平:C);III类(有害):①当房颤变为永久性则复律药物不应再继续使用(证据水平:C),包括决奈达隆(证据水平:B);②对于纽约心功能分级为III级和IV级的房颤病人或在过去4周发生过失代偿性心力衰竭的病人,不应使用决奈达隆(证据水平:B)。
(6)复律后维持窦律的药物  
    大多数阵发性房颤或持续性房颤的病人,恢复窦性心律后房颤复发的风险仍然很大。房颤复发的危险因素包括:高龄、心力衰竭、高血压、糖尿病、左心房扩大及左心室功能障碍等。控制并干预这些危险因素,有助于预防房颤的复发。但是,不少病人仍需要长期服用抗心律失常药物来预防房颤的复发。在这种长期抗心律失常药物治疗中,所选药物的安全性至关重要。如抗心律失常药物治疗不能改善症状或引起副作用,导致心功能恶化或致心律失常,则不应采用。
    目前国内临床常用于维持窦律的药物有胺碘酮、多非利特、普罗帕酮、β-受体阻滞剂、索他洛尔等。①胺碘酮:现有证据显示对阵发性和持续性房颤,胺碘酮维持窦律的疗效优于I类抗心律失常药、决奈达隆和索他洛尔。由于胺碘酮心脏外的不良反应发生率较高,且副作用较严重,在很多情况下,将其列为二线用药。但对伴有明显左心室肥大、心力衰竭、冠心病的患者,胺碘酮为首选药物,其致心律失常的风险较低。②氟卡尼和普罗帕酮:能有效预防房颤复发,适用于无结构性心脏病的房颤病人。增加剂量,维持窦性心律的作用更好,但副作用也较多。应用氟卡尼和普罗帕酮预防阵发性房颤或心房扑动发作时,可增加房室结1:1下传的可能性,发生心房扑动时可致室率增快,此时可与β-受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂等抑制房室结内传导的药物联合应用。由于能增加患者心肌梗死病人的死亡率和负性肌力作用,氟卡尼和普罗帕酮不应用于缺血性心脏病、心功能不全和明显左心室肥厚的患者。③索他洛尔:为Ikr抑制剂和β-受体阻滞剂,索他洛尔转复房颤的疗效差,但预防房颤复发的作用与普罗帕酮相当。和除胺碘酮以外的抗心律失常药物类似,索他洛尔维持窦律1年的成功率在30~50%。对合并哮喘、心力衰竭、肾功能不全或QT间期延长的病人应避免使用。④多非利特:在复律后,多非利特减少房颤复发。主要用于低危尖端扭转性室速病人的窦律控制。多非利特有较少的心脏外副作用。在SAFIR-D实验中,多非利特(500mg,bid)在电复律后维持窦律1年的成功率为58%,而对照组仅为25%、在合并心功能减退的患者,多非利特维持窦性心律的作用明显优于安慰剂。用药后扭转性室速的发生率约为0.8%,大多发生在用药的前三天之内。因此开始用药阶段病人应住院,并根据肾功能和QT间期延长的情况调整剂量。⑤决奈达隆(dronedarone):适用于无心衰的房颤病人控制窦律。决奈达隆在结构上与胺碘酮相似,但不含碘。它与胺碘酮相比,不良事件发生率低但疗效也低。它有多种电生理作用包括抗交感神经,阻滞钙、钠和钾离子电流。决奈达隆能减少阵发性或持续性房颤或房扑和有血栓栓塞危险因素病人死亡和心血管并发症(主要是减少因房颤而住院的时间)的联合终点。决奈达隆能增加新近失代偿心衰病人的死亡率,并能抑制心功能,故禁用于纽约心功能III级和IV级的病人,以及在过去4周内有失代偿性心衰发作的病人,尤其是当其合并心功能低下时。在永久性房颤病人,决奈达隆能增加中风、心血管死亡和住院的联合终点。因此,它禁用于不能恢复为窦律的病人。主要心脏副作用为心动过缓和QT间期延长。尖端扭转型室速少见。同胺碘酮一样,决奈达隆能抑制肾小管分泌肌酐,故能增加血清肌酐水平,但不减少肾小球滤过率。因在开始使用后6个月内可能出现肝毒性,故应密切监测血清转氨酶。⑥丙吡胺:为IA类钠通道阻滞剂,有潜在的抗胆碱和负性肌力作用,故能用于房颤病人的窦律控制。丙吡胺能减少直流电复律后房颤的再发。因其有显著的抗迷走神经作用,故适用于高迷走张力所致的房颤。它的负性肌力作用可用于流出道梗阻的肥厚型心肌病病人。丙吡胺应避免用于结构性心脏病病人。它也能延长QT间期。⑦β-受体阻滞剂:对阵发或持续性房颤,不论是否合并器质性心脏病,β-阻滞剂均有预防房颤复发的作用。其维持窦律的疗效弱于Ⅰ类或Ⅲ类抗心律失常药,但长期应用其不良反应也明显少于Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药。β-受体阻滞剂是心力衰竭、冠心病和高血压的一线用药,有降低这些病人心血管事件发生率和死亡率的作用。因此,β-受体阻滞剂最常用于维持窦性心律的治疗,也经常与其他抗心律失药物合用。此外,β-受体阻滞剂减慢心室率的作用还可减轻房颤复发时的症状。⑧奎尼丁:为IA类药物,在心率快时有钠通道阻滞作用,在心率慢时有钾通道阻滞作用,同时也有抑制迷走神经和α肾上腺素能受体阻滞效应,故为首先用于治疗房颤的药物。它能延长QT间期,导致尖端扭转型室速,略增加死亡率。奎尼丁无负性肌力作用,能用于晚期肾功能不全。应用时应密切监测心电图,可能是其他的药物不能使用时的一种选择。
由于严重不良反应,现已不推荐普鲁卡因胺和奎尼丁用于维持窦性心律的治疗。非二氢吡啶类钙拮抗剂预防房颤复发的作用尚不确定。但因其具有降低心室率的作用,故可改善阵发性房颤患者的症状。地高辛无预防房颤复发的作用。
    根据临床试验提供的依据,在维持窦性心律的治疗中选择抗心律药物时应依据病人基础心脏病性质、心功能状态和左心室肥大程度来决定,以减少抗心律失常药物的致心律失常作用和其他不良反应(图4)。

    图4. 阵发性*和持续性†房颤转复窦律的策略
    *导管消融仅推荐用于阵发性房颤的一线治疗(IIa类推荐);
    †药物按字母顺序罗列;
    ‡在有经验的中心取决于病人的选择;
    §不推荐用于严重左室肥厚(室壁厚>1.5cm)病人;
    ║对发生尖端扭转型室速高危的病人慎用;
    ¶应和房室结阻断剂联合应用
    表3总结了抗心律失常药物维持窦律所需剂量及其安全性。


3.控制心室率
(1)控制心室率的优势及缺点
    控制心室率的优势:①容易达到治疗目标;②住院率低,患者可以在门诊随访,调整用药;③药物副作用相对较少,患者依从性好。控制心室率的缺点是:①不能改善房颤导致的心功能降低;②部分患者虽然达到治疗目标,但仍有明显的心悸、黑矇等症状;③由于房颤仍然存在,导致血栓形成的基础没有消除。不能停止抗凝治疗,由此导致的出血井发症、医疗费用增加等问题无法解决。
(2)控制心室率的目标
    一般根据症状和短期血液动力学改善的程度来确定心室率控制的目标,年龄、性别、心功能状态、基础疾病及个体差异将影响心室率控制目标的确定。目前,心室率控制目标的确定缺乏统一标准。在AFFIRM试验中,心室率控制目标为:静息时平均心室率不超过80次/分,动态心电图(至少18 h)平均心室率不超过100次/分,最快心室率不超过根据年龄预测的最大值或6分钟步行试验中,最快心室率不超过110次/分。一般认为,对大多数房颤病人,静息时心室率应控制在60~80次/分,中度活动时,心室率应控制在90~115次/分。最近,RaceⅡ试验发现,在永久性房颤宽松控制心室率(休息时<110次/分)与严格控制心室率(<80次/分)相比其临床结果(采用包括心血管死亡,心衰住院,脑卒中,栓塞,出血及危及生命的心律失常这一复合终点)并无差异。因此,对心功能稳定(左心室射血分数>0.4),无明显与房颤相关的症状者也可采用宽松控制心室率的策略。总之,心室率控制的目标应达到:①足够的舒张期以满足心室充盈;②避免心率过快而导致心肌缺血;③尽量避免出现室内差异性传导而影响心室收缩的同步性;④减少心律的不规整性。
(3)房颤指南心室率控制建议
    I类:①β-受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙拮抗剂可用于阵发性、持续性或永久性房颤病人的室率控制(证据水平:B);②静脉应用β-受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙拮抗剂可减慢无预激的急性期病人的心室率。但在血流动力学不稳定的病人,应首选电复律(证据水平:B);③运动状态下出现房颤相关症状者,评估运动时心率控制水平,必要时调整药物剂量,控制心率在生理水平(证据水平:C);IIa类:①有症状房颤者,静息心率控制80次/分以下(证据水平:B);②无房颤病史患者病情严重不合并预激时时可以静脉使用胺碘酮控制心室率(证据水平:B);③永久性房颤,药物治疗不合适或心律控制不理想,可以采用房室结消融术(证据水平:B);IIb 类:①房颤无症状且射血分数保留者心率控制可以适当放宽即静息心率<110次/分(证据水平:B);②其他治疗无效或禁忌时,可以口服胺碘酮控制心室率(证据水平:C);III类(有害):①未行药物控制心室率之前不应行房室结消融+心室永久起搏治疗(证据水平:C);②非二氢吡啶类钙拮抗剂不能用于失代偿性心力衰竭,因其可进一步损害血流动力学(证据水平:C);③房颤并预激不能使用地高辛、非二氢吡啶类钙拮抗剂或静脉应用胺碘酮,因其增加心室率可能导致室颤(证据水平:B);④决奈达隆不能用于控制永久性房颤心室率,因其增加中风、心肌梗死、体循环栓塞或心血管死亡的复合终点风险(证据水平:B)。
(4)控制心室率的药物
    房颤时,心室率主要由房室结不应期、房室传导特性及交感神经和副交感神经的兴奋性决定。延长房室结不应期的药物均可用予控制心室率。对血液动力学稳定的病人,通常口服给药控制心室率。需要尽快控制心室率时,可静脉给药。常用控制心室率的药物包括β-受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂、洋地黄类药物及抗心律失常药,如胺碘酮等。有时,需要联合用药才能将心室率控制在目标范围内。地高辛与β-受体阻滞剂或钙拮抗剂是临床常用的联合用药方式。当房颤合并预激综合征时,静脉应用β-受体阻滞剂、洋地黄、钙拮抗剂、腺苷及利多卡因时,将减慢房室结的传导而加快房室旁路的前传,是为禁忌。常用控制心室率的药物用法及剂量见表4。

(5)个体化治疗
    理想的心室率控制因人而异,并且受病人症状的不同程度和合并症的影响,这些疾病包括瓣膜性心脏病、左室收缩功能不全、心力衰竭和预激。图5提供了在不同人群选择心室率控制方案的一个简洁流程。

    图5. 房颤心室率控制药物选择方法
4.血栓栓塞的预防
(1)抗栓治疗方案的选择
    无论是阵发性、持续性,还是永久性房颤,也无论其有无症状,均能显著增加血栓栓塞缺血性脑卒中的风险。各窦律病人相比,非瓣膜病房颤能使卒中风险增加5倍,而二尖瓣狭窄所致的房颤能增加20倍。房颤所致的血栓栓塞与增长的再发卒中风险、更严重的致残和更高的死亡率密切相关。无症状房颤也与缺血性脑卒中相关。正确地进行抗栓治疗和控制包括高血压和高血脂在内的其他危险因素能极大地减少卒中风险。
    在非瓣膜病房颤病人,日常使用的预防血栓栓塞的抗栓剂包括抗凝药(普通肝素、低分子肝素、华法林和直接凝血酶和Xa因子抑制剂)和抗血小板药物(阿司匹林和氯吡格雷)。多重随机对照临床试验研究(RCTs)证实抗凝剂对减少缺血性卒中是有效的,但它们能增加从小出血到致命性颅内或颅外出血的风险。血小板抑制剂(单用或联用)疗效比华法林差,但某些病人能更好地耐受,且颅内出血风险低。然而,一些研究表明它们总的主要事件的出血率是相似的。因此,在每个不同的个体需要仔细权衡抗栓收益和出血风险。
① 危险因素及分层
    脑卒中的独立危险因素有:风湿性二尖瓣狭窄、既往有血栓栓塞病史(脑卒中、短暂性脑缺血(TIA)或非中枢性血栓栓塞)、年龄>65岁、高血压、心力衰竭、左心室收缩功能受损(LVEF≤0.35)、糖尿病、女性和冠心病。其中,风湿性二尖瓣狭窄、既往有血栓栓塞病史、年龄≥75岁为主要危险因素,非主要危险因素包括心力衰竭、高血压、糖尿病、女性、年龄65~74岁和血管疾病,后者指心肌梗死、复合型主动脉斑块以及外周动脉疾病。
    房颤患者的血栓栓塞风险是连续的和不断变化的,对于房颤患者应定期评估其血栓栓塞风险。CHADS2评分法(表5)是根据患者是否有近期心力衰竭(Cardiac failure,1分)、高血压(Hypertension,1分)、年龄≥75岁(Age,1分)、糖尿病(Diabetes,1分)和血栓栓塞病史(Stroke [doubled],2分)确定房颤患者的危险分层,CHADS2评分≥2的患者血栓栓塞危险因素较高,应接受华法林抗凝治疗。CHADS2积分相对简单,便于应用,但其不足是对卒中低危患者的评估不够细致。CHA2DS2-VASc积分是在CHADS2积分基础上将年龄≥75岁由1分改为了2分,增加了血管疾病、年龄65~74岁和性别(女性)3个危险因素,最高积分为9分。存在1个主要危险因素或两个以上非主要危险因素,即CHA2DS2-VASc积分≥2分者需口服抗凝药物;积分为1分者,口服抗凝药物或阿司匹林均可,但优先推荐口服抗凝药物;无危险因素,即积分0分者,可服用阿司匹林或不予抗栓治疗,且不抗栓治疗优先。与CHADS2积分比较,CHA2DS2-VASc积分对卒中低危患者具有较好的血栓栓塞预测价值。CHA2DS2-VASc积分是基于欧洲人的资料,而亚洲和欧洲人的卒中类型存在差异,目前,我国房颤诊疗的临床实践仍采用CHADS2积分。

    抗凝出血危险评估 (HAS-BLED评分):在抗凝治疗开始前应对房颤患者抗凝出血的风险进行评估,易引起出血的因素包括高血压、肝肾功能损害、脑卒中、出血史、国际标准化比值(INR)易波动、老年(如年龄>65岁)、药物(如联用抗血小板或非甾体类抗炎药)或嗜酒HAS-BLED评分等有助于评价房颤患者抗凝出血风险(表6),评分≤2分为出血低风险者,评分≥3分时提示出血风险增高。

    注:高血压定义为收缩压>160mmHg;肝功能异常定义为慢性肝病(如肝纤维化)或胆红素>2倍正常上限,谷丙转氨酶>3倍正常上限;肾功能异常定义为慢性透析或肾移植或血清肌酐≥200μmol/L;出血指既往出血史和/或出血倾向;国际标准化比值(INR)易波动指INR不稳定或过高或在治疗窗内的时间<60%;药物指合并应用抗血小板药物或非甾体类抗炎药。
    从房颤患者血栓栓塞危险分层和抗凝出血危险评估可以看出,出血和血栓具有很多相同的危险因素,出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也高,这些患者接受抗凝治疗的临床净获益可能更大。因此,只要患者具备抗凝治疗的适应证(CHADS2或CHA2DS2-VASc积分≥2)仍应进行抗凝治疗,而不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗的禁忌证,但对此类患者应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆因素,并在开始抗凝治疗之后加强监测。如果在服用华法林时应尽量保证INR在有效治疗窗内的稳定性。
② 抗血小板制剂
    阿司匹林(75~325mg/d)预防房颤患者脑卒中的有效性远不如华法林,可使房颤患者发生脑卒中的相对危险度降低19%,但优点是服药方法简单。血栓风险较低(CHADS2或CHA2DS2-VASc积分0~1)的房颤患者应用阿司匹林治疗的获益并不明显,缺乏充分证据。服用阿司匹林的建议剂量为75~150mg/d,因增加剂量并不增加其疗效,但不良反应增加。不建议阿司匹林与华法林联合应用,因其抗凝作用并不优于华法林单独应用,而出血的危险却明显增加。对于年龄大于75岁房颤病人阿司匹林是无效的,但不能预防严重卒中的发生。氯吡格雷也可用于预防血栓事件,临床多用75 mg顿服,其优点是不需要监测INR,但预防脑卒中的效益远不如华法林,氯吡格雷与阿司匹林合用预防脑卒中的作用也不如华法林,但与单用阿司匹林(75~150mg/d)相比可减少脑卒中28%,但出血的风险也相应增加。
③ 口服抗凝剂
    华法林 通过抑制维生素K依赖的凝血因子的活化而发挥抗凝作用,因个体基因多态性的影响、与药物和食物的相互作用等原因,华法林剂量的个体差异极大,需要监测凝血酶原时间(PT)的国际标准化比值(INR)来调整剂量。加上其较窄的治疗窗和增加脑出血风险,影响了其在临床实践(尤其是在老年人群中)的广泛应用。华法林抗凝治疗的效益和安全性取决于抗凝治疗的强度和稳定性。欧美的临床试验证实抗凝强度为INR 2.0~3.0时,可以有效预防脑卒中事件,并不明显增加脑出血的风险。如INR低于2.0,出血并发症少,但预防血栓形成的作用显著减弱;INR>4.0,出血并发症显著增多,而进一步降低脑卒中事件的作用有限。在应用华法林治疗过程中,应定期监测INR并据此调整华法林剂量。华法林抗凝治疗的稳定性常用INR在治疗目标范围内的时间百分比(time within therapeutic range,TTR)表示,INR在治疗目标范国内的时问越长,华法林抗凝治疗的稳定性也越好。一般情况下,应尽量使TTR>60%~70%。
    新型口服抗凝药物(new oral anticoagulant,NOAC)
达比加群(dibigatran):为直接凝血酶抑制剂,是首先被美国食品药物管理局(FDA)批准的新型抗凝药,用于减少非瓣膜病房颤病人卒中和体循环栓塞的风险。RE-LY研究表明,口服小剂量达比加群酯(110 mg,每日两次)预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性与华法林相似,并可降低大出血的发生率;而大剂量达比加群酯(150 mg,每日两次)与华法林相比可进一步降低脑卒中和系统性血栓栓塞事件,大出血的发生率与华法林相近。虽然上述两种剂量导致颅内出血和危及生命的出血的概率很低,但150mg剂量组胃肠道出血发生率明显升高(1.6%对1.0%每年)。两种剂量组均可发生消化不良。达比加群通过肾功能排泄,对于高龄(≥75岁)、中等肾功能受损(肌酐清除率30-50mL/min)以及存在其他出血高危险因素者需减少剂量,避免引起严重出血事件。FDA仅批准了大剂量(150 mg,每日两次)达比加群的使用。FDA还建议对于肌酐清除率为15-30mL/min的病人,减半应用达比加群(75 mg,每日两次),但此剂量并未被临床所证实。另外,有研究提示服用华法林INR控制良好的患者换用达比加群酯受益有限,而新近一项荟萃分析还提示,接受达比加群酯治疗的患者其心肌梗死的发生率增加。
    利伐沙班(rivaroxaban):为直接Xa因子抑制剂,是FDA批准的第二个用于减少非瓣膜病房颤病人卒中和体循环栓塞风险的新型口服抗凝药。它应在晚餐时口服以确保充分吸收。它主要通过肾脏排泄。ROCKET-AF研究发现,利伐沙班(20mg,每日一次)在预防非瓣膜病房颤患者血栓栓塞事件方面的疗效不劣于、甚至优于华法林,且具有更好的安全性,利伐沙班与华法林相比降低了颅内出血和重要器官出血的发生率,并使出血相关死亡减少50%。伴有肾功能不良的房颤患者脑卒中和出血的风险均增加,研究提示在中度肾功能不良的非瓣膜病房颤患者中,低剂量利伐沙班(15 mg,每日一次)可获得与华法林相近的预防血栓栓塞事件的疗效,并可明显减少致命性出血的风险。
    阿哌沙班(apixaban):为另一种直接Xa因子抑制剂,是FDA批准的第三个用于减少非瓣膜病房颤病人卒中和体循环栓塞风险的新型口服抗凝药。它主要通过肝脏消除且与蛋白结合力高。ARISTOLE研究共纳入18201例有脑卒中高危房颤患者,通过双盲双模拟随机对照研究发现,与调整剂量的华法林治疗组相比,阿哌沙班能够更为有效地降低脑卒中和体循环血栓发生率,并降低出血事件的危险性和全因死亡率。AVERROES研究证实,对于不适于华法林治疗的房颤患者,应用阿哌沙班(5mg,每日两次)可较阿司匹林更为有效地预防脑卒中与全身血栓栓塞事件,且不增加严重出血的风险。
    其他的Xa因子抑制剂包括依度沙班(edoxaban)和betrixaban正在评估中,并未获FDA批准。
    目前,《非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议》[22]推荐下列情况下优先使用NOAC:a.不能或不愿接受华法林治疗的患者,包括不能或不愿监测INR。b.未经过抗凝治疗的患者。c.以往使用华法林出现出血或INR不稳定的患者。
剂量推荐
    达比加群酯:达比加群酯150mg、2次/d适用于出血危险低的患者。达比加群酯110 mg、2次/d适用于出血风险较高的患者,如:HAS-BLED评分≥3分、年龄≥75岁、中度肾功能不全(CrCl 30~50 mL/min)、联用相互作用的药物等。
    利伐沙班:建议多数患者使用利伐沙班20mg、1次/d。下列患者可选择利伐沙班15mg、1次/d:高龄、HAS-BLED评分≥3分、CrCl 30~49 mL/min的患者;对CrCl 15~29 mL/min患者,抗凝治疗应慎重,如需要可给予15mg、1次/d。
   阿哌沙班:推荐剂量是5mg、2次/d,满足以下情况中任意2项的患者,推荐使用阿哌沙班2.5mg、2次/d:年龄≥80岁;体质量≤60kg;血清肌酐≥132.6μmoL/L。
    NOAC出血并发症的处理
    NOAC合并严重出血尤其是颅内出血的风险低于华法林。由于所有NOAC无特异性拮抗剂,也无常用定量评价的实验室检测方法。NOAC半衰期短,停药后12~24h抗凝作用基本消失。因此,要了解患者最后一次服药的时间和剂量,以及可能存在的影响药物代谢动力学的因素,如肾脏功能、合并用药等。对于非致命性出血:一般辅助性措施包括:停药、压迫止血、外科手术止血,给予补液和血液动力学支持治疗,保证足够的容量和血小板计数正常。服用达比加群酯的患者发生出血,应该充分利尿,透析有效。但透析对清除因子Xa抑制剂可能无效。对于致命性出血:通常指重要脏器的严重出血,如颅内出血。此时可考虑输注浓缩凝血酶原复合物(剂量为20~30U/kg,可重复l~2次)或活化的凝血酶原复合物。还可给予抗纤溶剂和去氨加压素。新鲜冰冻血浆对于逆转抗凝作用不大,但是可用于扩容。传统抗凝药物的特异性拮抗剂对于逆转NOAC无益,如维生素K和鱼精蛋白。发生出血后,应有相关多学科联合会诊进行治疗决策,包括心血管内科、急诊科和血液科等。
   (2)房颤指南基于风险的抗栓治疗建议:I类:①对于房颤病人,抗栓治疗应该个体化,它是在分析了病人的价值观和偏好、卒中和出血的绝对和相对风险后所做出的共同决定(证据水平:C);②应该基于血栓栓塞的风险做出抗栓治疗的选择而不管房颤是阵发性、持续性或永久性(证据水平:B);③对于非瓣膜病房颤,建议用CHA2DS2-VASC积分来评估卒中风险(证据水平:B);④对机械瓣换瓣的房颤病人,建议用华法林,且INR靶目标值(2.0~3.0或2.5~3.5)应据瓣膜类型和位置而定(证据水平:B);⑤对于以前有卒中、短暂性脑缺血发作或CHA2DS2-VASC积分≥2的非瓣膜病房颤病人,建议用口服抗凝剂。可选择的药物有:华法林(INR2.0~3.0)(证据水平:A)、达比加群(证据水平:B)、利伐沙班(证据水平:B)或阿哌沙班(证据水平:B);⑥对于口服华法林病人,在开始抗凝时至少每周监测INR一次,当抗凝稳定(INR在目标范围内)后至少每月监测一次(证据水平:A);⑦对于不能用华法林维持一个治疗量INR水平的非瓣膜病房颤病人,建议使用直接凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂(达比加群、利伐沙班或阿哌沙班)(证据水平:C);⑧为了再评估卒中和出血风险,建议定期对抗凝治疗的需求和选择进行再评价(证据水平:C);⑨对于将行机械瓣置换的房颤病人需要中断华法林,建议应用普通肝素或低分子肝素进行桥接治疗。应该权衡卒中和出血的风险做好桥接治疗的决定(证据水平:C);⑩对无机械瓣房颤病人因手术需要中断华法林或新型口服抗凝剂,应权衡卒中和出血的风险以及病人不抗凝所持续的时间做出桥接治疗的决定(证据水平:C);○11直接凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂治疗前评估肾功能,治疗后至少一年评估一次(证据水平:B);○12对房扑病人,抗凝治疗同房颤(证据水平:C);IIa类:①对非瓣膜病房颤且CHA2DS2-VASC积分为0的病人,可不行抗栓治疗(证据水平:B);②对非瓣膜病房颤且CHA2DS2-VASC积分≥2的终末期慢性肾脏疾病(肌酐清除率<15ml/min)病人或其正进行血液透析,可口服华法林(INR2.0~3.0)抗凝(证据水平:B);IIb类:①非瓣膜病房颤且CHA2DS2-VASC积分为1,可考虑一种口服抗凝剂或阿司匹林治疗(证据水平:C);②对非瓣膜病房颤且CHA2DS2-VASC积分≥2的中到重度慢性肾病病人可减量直接凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂(达比加群、利伐沙班或阿哌沙班),但这些药物的安全性和有效性尚不明确(证据水平:C);③对将行经皮冠状动脉介入术疗的房颤病人,金属裸支架可用于减少双联抗血小板的时间。在手术时可中断抗凝治疗以减少外周动脉穿刺的出血风险(证据水平:C);④在冠脉成形术(经皮冠状动脉介入术或冠状动脉搭桥术)后且CHA2DS2-VASC积分≥2的房颤病人,可口服氯吡格雷(75mg qd),同时加用口服抗凝剂,不用阿司匹林(证据水平:B);III类(无益):对于房颤合并终末期慢性肾病或正行血液透析的病人不建议用直接凝血酶抑制剂达比加群或Xa因子抑制剂利伐沙班,因为缺乏权衡风险和收益相关的临床试验证据(证据水平:C);III类(有害):直接凝血酶抑制剂达比加群不应用于换机械瓣的房颤病人(证据水平:B)。
5. 心房颤动的上游治疗
    房颤的“上游”治疗主要是指针对房颤基质的形成和发展过程进行治疗。理论上可以通过预防与高血压、心功能不全或炎症(如外科术后房颤)相关的心肌重构,进而阻止新发房颤的发生(一级预防)或减少房颤发作频次、延缓其发展为持续性房颤的进程以及房颤复律后减少其复发(二级预防)。“上游”治疗通常包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、醛固酮拮抗剂、他汀类和n-3(ω-3)多聚不饱和脂肪酸(PUFA)。越来越多的研究证据显示,这些非抗心律失常药物的抗心律失常作用对房颤的一、二级预防可起到一定的作用。 大量研究ARB和PUFA对再发性房颤预防的前瞻性试验的结果是令人失望的。尽管上游治疗对导致房颤的心脏改变某些病人的一级预防也许是有价值的,但房颤基质的逆转并没有被证实,因此这些治疗不建议用于无其他适应证病人预防房颤的再发。在回顾性研究和房颤作为预先设定的次要终点的研究中,ACEI或ARB能轻微减轻心衰和左室功能不全病人以及高血压和左室肥厚病人房颤的进展。数个荟萃分析显示,他汀类药物能减少冠脉搭桥病人术后房颤的发生。
    房颤指南上游治疗建议:IIa类:ACEI或ARB可用于左室射血分数降低的新发房颤病人的一级预防(证据水平:B);IIb类:①ACEI或ARB也许可用于高血压病人新发房颤的一级预防(证据水平:B);②他汀类用于冠脉外科术后新发房颤的一级预防也许是合理的;III类(无益):对于无心血管疾病房颤的一级预防,ACEI、ARB或他汀类并无益处。

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