李广平

天津医科大学第二医院,心脏科主任

肥厚型心肌病的基因学和临床诊断现状与鉴别

  肥厚型心肌病(Hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是一类最常见的单基因常染色体显性遗传性心肌病,也是青少年运动性猝死的最常见病因[1,2]。HCM以不明原因的心室对称性或非对称性肥厚为主要特征,组织病理学特点为心肌细胞肥大、排列紊乱以及纤维化[1]。编码肌小节蛋白的基因突变是引起HCM的主要原因,即肌小节性HCM。如今HCM的诊断还主要依赖基因检测、临床表现以及超声心动图检查。临床表现类似HCM的疾病有很多种,称为HCM拟表型疾病,及时进行相应鉴别诊断可能对于HCM的精准治疗以及预后是非常重要的。本文旨在对几种常见的HCM基因、临床诊断依据以及HCM拟表型疾病的鉴别诊断的现状做一介绍。


1 HCM的基因型

 

  HCM是一类常见的单基因常染色体显性遗传病,具有明显的遗传异质性,其不同的致病基因可能是导致HCM异质性的原因之一。目前报道已发现近40种基因,1500多个位点与HCM的发病相关[3],主要为编码肌小节的结构蛋白基因。以β肌球蛋白重链基因(beta myosin heavy chain,MYH7),肌球蛋白结合蛋白C基因(myosin binding protein C,MYBPC3)和肌钙蛋白T(cardiac troponin-T,TNNT2)这三个编码肌小节结构蛋白基因为最主要的致病基因型[4],其他常见的突变基因及其位点可见表1所示[5]。研究HCM的致病突变基因可用于疾病的基因筛查,发现存在致病基因的突变即可确诊,有利于尽早对高危患者采取干预措施,同时也可作为与HCM拟表型疾病进行鉴别诊断的依据。


表1  肥厚型心肌病常见致病基因及其位点


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注:部分引自Sankaranarayanan R, et al. Arrhythmia & Electrophysiology Review, 2013, 2(1): 36–40.

 

2 HCM的临床诊断


  2.1临床表现


  HCM的临床表现具有异质性。最常见的症状是由于左心室肥厚(left ventricular hypertrophy,LVH)而左室舒张末压增高造成的呼吸困难。合并流出道梗阻者,心肌收缩力增加,流出道压力阶差增大,心排血量不随运动量增加而引发晕厥。HCM最常见的心律失常是阵发性房颤[6]。需特别注意的是室颤等恶性心律失常所引发的心源性猝死可以是HCM的首发症状,可见于青年运动员剧烈运动时。


  2.2心电图表现


  心电图异常几乎存在于所有HCM患者[7,8],其灵敏度高但特异性差。常见心电图表现以T波和ST-T改变发生率最高,大多数HCM患者ST段呈水平压低,压低幅度为0.1 mV ~0.5mV;T波倒置<1mV,主要表现在Ⅰ、II、aVL和V4-V6导联;异常Q波也较为常见,主要存在于II、Ⅲ和aVF导联,形状深且窄,不具有心肌梗死Q波的动态改变特征[9],可区别于心肌梗死的病理性Q波。心电图表现左心室肥大且伴有V4-V6导联明显深的倒置T波时,特别要注意心尖部室壁瘤存在;如若V3-V5有窄而深的倒置T波时,需要排除心尖肥厚型心肌病,且应与Wellens综合征区别。


  2.3影像学检查


  以超声心动图和心血管磁共振成像(MRI)为最主要诊断依据。在缺乏明确病因的条件下,舒张期室间隔厚度>15cm或者与后壁厚度之比>1.3,可以明确诊断HCM[1,2,10,11]。多普勒超声心动图可准确测量左心室流出道压力阶差和二尖瓣反流量,以便判断是否存在流出道梗阻[12,13]。MRI可准确判断对称性或非对称性的左室壁肥厚、有无流出道梗阻、左房增大等,也可通过同位素钆延迟增强(Late gadolinium enhancement,LGE)来判断心肌纤维化的范围及程度,其原理是基于LGE与胶原分布的部位有高度相关性 [14]。HCM表现为非对称性肥厚者,易于诊断,而对称性肥厚、心尖肥厚、心室中部肥厚者MRI及超声心动图的诊断十分重要。 

 
3  HCM的鉴别诊断


  3.1糖原贮积症(Danon和PRKAG2疾病)


  糖原贮积症是由于糖原贮积于细胞所引发的一类代谢障碍性疾病,累及心脏肌肉组织时易引发严重的LVH,以Danon疾病最常见。Danon病是一种X连锁显性遗传性溶酶体糖原贮积症,以心肌肥厚、骨骼肌病变和智力障碍三联征为主要临床表现,其引发的心肌肥厚病变与肌小节性肥厚型心肌病相似[15]。但Danon患者血清肌酸激酶水平升高, 骨骼肌活检显示肌质内周期性出现酸化Schiff阳性空泡。通过基因检测筛选出含LAMP2突变基因可作为确诊Danon病的依据 [16]。 


  PRKAG2心脏综合征是一类罕见的心脏代谢性常染色体显性遗传病,由于编码单磷酸腺苷激活蛋白激酶γ2亚基的基因缺陷导致体内糖原过量沉积引起心肌细胞肥大表现[4]。相比于肌小节性HCM,PRKAG2心脏综合征具有心室预激、进行性传导障碍和心脏肥大等典型表现,早期进行性收缩期功能障碍和心脏扩大也是区别于肌小节性HCM的重要特征。


  3.2溶酶体贮积症(Fabry病)

  Fabry病是一类由α-半乳糖苷酶A(α-GAL A)的基因突变引起中性糖鞘磷脂在体内各器官沉积的X连锁遗传性染色体疾病[17]。临床上对于心肌肥厚合并肾功能异常,且存在明确心肌肥厚家族史的患者应警惕为Fabry病。超声心动图显示Fabry病存在左心室向心性肥厚,可区别于肌小节性的HCM。通过α-半乳糖苷酶A基因检测以及鞘糖脂含量测定可明确诊断,一经诊断需立即接受酶替代治疗,但至今为止Fabry病仍无法治愈。


  3.3浸润性心肌病(淀粉样变性)


  浸润性心肌病以淀粉样性心肌病为主,是由于心肌中淀粉样蛋白物质的胞外沉积而引起。现今研究证明,淀粉样变性是由于基因缺陷导致功能蛋白障碍[18],易引发全身多脏器病变,累及心脏病变预后很差,常产生心衰和猝死等严重症状。ECG检查显示QRS低电压,同时可伴有束支或室内传导阻滞、房室传导阻滞等;超声心动图显示双侧心室肥大伴有瓣膜增厚,双侧心房扩张和舒张功能障碍[19]。采用3维(3D)应变成像技术可以与肌小节性HCM进行区分[20]。CMR显示全心心内膜下同位素钆延迟增强,是心脏淀粉样变性的特征表现,并可作为检测疾病严重程度以及预后的指标[21]。


  3.4运动员心脏综合征


  长期运动训练可导致生理性心室肥大,难与非阻塞性HCM患者进行鉴别[22]。一般运动员心脏综合征者左室壁厚13-15mm,左室腔径大小正常(45-55mm),无左心房扩大表现,且去除刺激条件一段时间后,左心室壁厚度下降,存在心室肥厚逆转现象[16]。超声心动图通常显示左室充盈正常,区别于HCM舒张功能障碍引发的心室异常充盈。运动员心脏综合征没有遗传性家族史,通过基因检测可与肌小节性HCM进行有效鉴别。心脏运动试验、动态监测以及MRI等检查对于其鉴别诊断均有一定价值。


总结


  HCM是一类常见的单基因遗传性疾病,此类疾病发病范围较广,没有明确的临床诊断依据。一些HCM拟表型疾病与肌小节性HCM临床表现相似,常被误诊为肌小节基因突变的HCM。因此HCM突变基因的研究以及对HCM拟表型疾病的鉴别在临床诊断中显得尤为重要。现今遗传性代谢病的发现日渐增多,基因检测对于鉴别此类疾病起到重要作用。存在明确的HCM基因突变即可确诊为HCM。对于疑似HCM病例,结合患者的临床表现、家族史、常规检查手段、以及专业的基因检测,可尽早做出诊断以便早期进行疾病管理,避免病情加重以及不良预后。

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