韩雅玲

北部战区总医院,心血管内科院长

急性冠脉综合征抗血小板“降阶治疗”策略研究进展

  急性冠脉综合征(ACS)抗血小板治疗的“降阶治疗”的定义是指包括任何对ACS患者抗血小板治疗强度的减少的治疗方法,比如换用相对弱效的P2Y12受体抑制剂、减少其剂量或缩短双联抗血小板治疗(DAPT)用药时间或早期(ACS后3个月)改用P2Y12受体抑制剂单药治疗等,旨在进行适当、合理及个体化的抗栓治疗。进行“降阶治疗”通常基于以下三个主要原因:① 随着ACS病情的演变,出血事件的风险逐渐增加而缺血风险下降是需要“降阶治疗”最重要的原因;② 新型强效P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛的给药频次及副作用限制其广泛和长期使用;③ 新型药物花费较多也会影响患者的依从性。下面将对“降阶治疗”的主要方式及相关进展做一简要综述。


1.早期P2Y12受体抑制剂单药治疗


  当前国内外相关指南推荐植入药物洗脱冠脉支架(DES)的ACS患者应当接受阿司匹林联合强效P2Y12抑制剂(特别是替格瑞洛)的DAPT至少12个月。为了减少强效抗栓的出血风险,应用替格瑞洛单药治疗是否可替代DAPT是正在探索的热点问题。2018年欧洲心血管病年会(ESC)期间公布的GLOBAL LEADERS研究是首个探索PCI术后患者长期单用替格瑞洛抗血小板治疗的大规模随机临床试验,该研究设计在支架置入后先采用1个月替格瑞洛联合小剂量阿司匹林的DAPT,随之采用一种强效P2Y12受体抑制剂进行长期单药抗血小板治疗,研究虽然没有达到主要终点,但这种探索是否可以作为优选策略,非常值得在未来的研究中进一步证实。TWILIGHT研究是正在进行的多国、随机、双盲、安慰剂对照研究,该研究特别设计为高危缺血PCI人群中撤除阿司匹林的安全性和有效性,在主要出血终点事件上是否统计学上有效力,预期TWILIGHT研究结果可能会对改变PCI术后长期抗血小板药物治疗的临床实践提供重要的相关信息。


2. 减少P2Y12受体抑制剂剂量


  替格瑞洛是一种强效、直接作用的P2Y12抑制剂,目前欧洲和美国ACS指南中其推荐等级均高于氯吡格雷。PLATO研究显示替格瑞洛抑制血小板会减少ACS患者动脉粥样血栓事件,这明显促进了该药在目前临床实践中的广泛使用。但是替格瑞洛抑制血小板的强度和时程在心肌梗死(MI)后的急性期和接下来的稳定期应当有所不同。PEGASUS-TIMI 54研究显示出替格瑞洛60mg组患者更佳的耐受性、更低的停药率,且抗缺血的有效性相似,因此倾向于支持相对稳定的冠心病患者使用低剂量替格瑞洛。正在进行的ELECTRA研究目的是评估近期患AMI并接受直接PCI的稳定期冠心病患者减少替格瑞洛的维持剂量对血小板抑制率的影响,如果提示替格瑞洛减量组仍能够达到较理想的血小板抑制结果,则可能为更早减少替格瑞洛剂量的治疗方式提供证据支持。


3. 减少双联抗血小板治疗的用药时间


  当前国内外指南均建议ACS患者接受DAPT至少12个月,这种策略对于血栓风险持续增加的患者是合适的。但长期使用DAPT会导致更多的出血事件并增加全因死亡率由此减少患者的临床获益。由北部战区总医院牵头的I-LOVE-IT 2研究结果提示,对于植入新一代DES的中低危ACS患者,相比给予12个月DAPT,给予6个月DAPT在心血管事件或严重出血事件发生风险方面未见明显差异。最近发表的SMART-DATE研究入选植入DES后给与不同时程DAPT(大部分为阿司匹林+氯吡格雷)的ACS患者,结果提示6个月DAPT与≥12个月DAPT在严重不良心脑血管事件(MACCE)方面结果相似,但再次心梗发生率明显增加。上述研究表明6个月甚至3个月的最少用药时间对于低危ACS及稳定冠心病患者植入二代DES后是有效的,而对于ACS患者,延长DAPT用药时间超过12个月似乎对于高危患者有益,最显著的是对既往MI患者有益。


4. 将强效P2Y12抑制剂换为氯吡格雷


  虽然多个国际指南推荐在发生ACS后第一年DAPT方案首选普拉格雷或替格瑞洛与阿司匹林进行联合,但是在临床实际中时常出现由于患者具体临床因素和/或经济负担等原因出现改换为氯吡格雷的“降阶治疗”情况。近期一项对观察性研究和注册研究进行的meta分析报告表明,从替格瑞洛到氯吡格雷的“降阶”换药发生率较上述研究结果更高,部分病人可能是由于出现了临床出血事件继而驱动患者选择了“降阶治疗”。TOPIC研究表明,发生ACS后应用阿司匹林+新型P2Y12抑制剂一个月后,降阶至阿司匹林+氯吡格雷可以减少出血并发症。TROPICAL-ACS研究结果提示,服用普拉格雷1周后采用血小板功能检测(PFT)指导抗血小板降阶治疗(至氯吡格雷)在1年净临床获益方面不劣于普拉格雷标准治疗。因此对于中低危的冠心病患者,根据其具体病情制定个体化的DAPT策略,并可考虑降阶治疗。


  上述是关于降阶治疗的几种主要方法,关于进行降阶治疗的时期,目前临床指南很大程度上依赖的证据通常晚于那些潜在重要的技术进展,包括新一代DES的应用等,而在近期临床研究所入选的患者中ACS所占比例较低,并且许多研究由于事件率过低而不足以检测出统计学方面的差异。然而,现有的这些证据被扩展至包含血栓事件高风险及出血高风险的人群,这可能会造成真实世界中ACS患者在病情演变的不同阶段,却接受了“不合时宜且一成不变”的抗血小板治疗方案,进而使相对获益和风险产生不确定性。由于ACS或PCI后血栓形成风险相对增高的阶段将持续数周至数月不等,因此从临床事件开始计算的换药的时机可以被定义为急性期(<24小时),早期(1-30天),晚期(>30天-1年)或极晚期(>1年)。来自于单个中心的临床研究和药效学研究证实急性期或早期换药可能是安全的,并且可以减少出血事件。TROPICAL-ACS结果提示ACS患者PCI后采用个体化的、“降阶抗血小板治疗策略”(早期采用强效抗血小板药普拉格雷,一周后应用氯吡格雷)与传统12个月普拉格雷治疗相比,是安全可行的,该研究进一步在不同P2Y12拮抗剂之间降阶治疗的策略上补充了新的证据。TOPIC研究发表后,提出了一个可能理想的降阶治疗策略,即在ACS接受PCI应用新型P2Y12拮抗剂之后的第一个月内降阶为氯吡格雷,提示在保证抗缺血疗效相当的情况下,可明显减少临床出血并发症。ACS患者高缺血风险阶段应用新型P2Y12抑制剂可有效降低血栓风险,但是,随着病理生理学演变为出血风险相对升高而缺血风险逐渐降低时,这个阶段将可能需要进行抗血小板药物的降阶治疗。


  降阶治疗的精髓即个体化治疗,要在临床中识别那些可能会从降阶治疗方案中获益的患者非常重要,而患者病情演变所处的阶段和患者的病情种类是决定实施这种换药策略的关键因素。从临床实际操作方面来说,血小板功能指导的“降阶治疗”可能对于不适合进行强效P2Y12抑制剂长期治疗的患者更为适用。然而,多个大型临床试验均未能证实基于血小板功能的个体化抗血小板治疗策略的获益。此外,尽管便于使用的PFT在医院广为使用,但是如患者不能方便地来医院进行PFT,其在临床的实际应用也会大打折扣。PLATO研究的事后分析表明在细胞色素P450(CYP)2C19[CYP2C19]功能缺失(LoF)等位基因非携带者中使用氯吡格雷治疗,其血栓形成风险与使用替格瑞洛治疗者相似。随着快速简便的基因型分析设备被广泛应用,在日常临床实践中进行基因型分析检测已经实现,但迄今为止尚未在STEMI人群中以随机方式对基于CYP2C19基因型的个体化抗栓策略进行研究与评估。


  总之,未来的研究需要在真实世界环境下继续探索具有高特异性及准确率、并且便捷实用的预测方法或设备。

        以上内容和观点不代表本网站立场,如有侵权,请您告知,我们将及时处理。
1 转载请注明:内容转载自365医学网
分享到
评论

以下网友留言只代表会员个人观点,不代表365医学网观点

{{one.coment_name}} {{one.time1}}前

{{one.content_info}}

作者 回复

{{one.re_content_info}}

查看全部评论