钟敬泉

山东大学齐鲁医院青岛院区

房颤治疗新进展

    房颤是最常见的心律失常,发病率高且随年龄的增长发病率有升高的趋势。房颤发作时心律绝对不齐,心房失去收缩功能易形成血栓,缺血性卒中风险增加。此外房颤还与冠心病、高血压病和心力衰竭等疾病密切相关。选择合理的措施,预防房颤的发生、减少房颤的并发以及转复并维持窦性心律可以延长房颤患者的寿命,提高患者生活质量并节省宝贵的医疗资源。
    房颤的机制和分类
    关于房颤形成的机制没有统一定论,目前倾向于认为房颤是多种因素综合作用的结果。从病理生理角度讲,房颤与心脏重构(以纤维化为主要特征)导致的心脏传导异常有关。从组织学角度讲,房颤与心肌的凋亡、坏死、肥厚、去分化以及缝隙连接异常有关。大量研究显示,房颤的产生还与炎症因子的改变有密切关系。而从电生理角度讲,目前有局部触发机制、多子波折返假说以及肺静脉波假说等理论可以解释房颤的产生。
临床上,目前将房颤按发生以及持续的时间分为:新发现房颤、阵发性房颤、持续性房颤、长时间持续性房颤、永久性房颤以及急性期房颤。而在房颤治疗过程中又可以见到,瓣膜性房颤、非瓣膜性房颤以及无症状性房颤等分类。按照房颤发病的原因又可以分为,伴有基础疾病的房颤以及孤立性(原发性或特发性)房颤。临床医师应依据患者病情合理的对房颤进行分类,进而选择有效的治疗措施。
    房颤的抗凝治疗
    用于房颤病人缺血性卒中防护的抗凝药物主要包括如下三类:1、以华法令为代表的维生素K拮抗剂(VKAs),在控制INR2.0-3.0的基础上,这类药物仍然广泛应用于临床;2、新型口服抗凝药,在不逊色于VKAs的血栓防护作用的基础上,这类药物表现出了更强的安全性和耐受性,这类药物又包括两类,(1)血栓形成直接阻断剂,以达比加群(dabigatran etexilate,由RE-LY研究支撑)为代表,(2)Ⅹa因子阻断剂,以利伐沙班(rivaroxaban,由ROCKET-AF研究支撑)和阿哌沙班(apixaban,由AVERROES研究和RAISTOTLE研究支撑)为代表,目前这三种新型口服抗凝药均被EMA和FDA推荐;3、抗血小板药物,阿司匹林单应用或阿司匹林联合氯吡格雷,由于其抗血栓能力的局限性以及潜在的出血风险,目前这类药物仅用于对口服抗凝药不耐受的病人。
    目前,房颤病人卒中防护的理念正由传统的区分高卒中风险人群向区分不需要抗凝治疗的低风险人群转变。而对于低风险人群鉴定更为有力的CHA2DS2-VASc评分系统正受到国内外学者的重视。目前,房颤抗凝治疗的研究主要集中在阿哌沙班的优越性、房颤血栓形成的二级预防以及肾功能对新型抗凝药疗效的影响这几个方面。而在新型抗凝药解毒剂、瓣膜性房颤的抗凝治疗、各种新型抗凝药疗效的相互比较以及新型抗凝药在导管消融患者中的应用等方面仍然罕有报道。
    大量研究显示,阿哌沙班与华法令相比可以显著降低卒中的发生以及降低出血的风险。虽然没有见到阿哌沙班与其他新型抗凝药疗效直接相互比较的报道,这些研究在一定程度上揭示了阿哌沙班在房颤患者卒中预防这一领域的潜在优势。而阿哌沙班也与去年12月被FDA推荐用于房颤患者的抗凝治疗。McMurray JJ,等进一步将阿哌沙班延伸到心衰患者进行了临床研究。他们比较了心功能正常、不伴左室收缩功能障碍以及伴有左室收缩功能障碍心衰的房颤患者血栓形成的风险,并比较了阿哌沙班和华法令应用于这三类患者时的疗效。结果发现,伴有左心收缩功能不全的房颤患者血栓形成风险最高,阿哌沙班可以有效预防伴或不伴左心收缩功能不全的房颤患者卒中和全身性栓塞的发生。
    新型抗凝药物用于房颤患者血栓形成二级预防时的疗效是最近房颤抗凝治疗研究的热点。Rasmussen LH,等的研究发现阿哌沙班、利伐沙班以及达比加群具有相近的卒中二级预防作用,而达比加群110mg,bid口服具有较小的出血风险。Seiffge D等也指出,新型抗凝药具有相近的二级预防效果,且出血风险较华法令显著降低。
    由于新型抗凝药主要通过肾脏排出体外,根据患者的肾功能来评估这类药物的卒中风险,进而弥补CHAD2DS2-VASc评分系统的不足是当前房颤抗凝治疗领域的又一研究热点。Piccini JP,等在ROCKET AF研究的基础上以肌酐清除率为指标研究了肾功能对利伐沙班卒中预防效果的影响。结果显示:对于中度到高度风险的非瓣膜房颤患者来说,肾功能是卒中和系统性血栓出现的潜在预测因子。并指出,卒中风险分层应将肾功能考虑在内。

    房颤急性发作时若患者的心室率过高,应考虑心室率控制以减少房颤相关的症状并维持血流动力学稳定。β-受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂均可以有效控制心室率,对于左心功能不全的患者可应用胺碘酮。药物复律适用于室率控制不良、症状明显且有复律要求的患者。目前可用于药物复律的抗心律失常药物包括:氟卡尼、普罗帕酮、胺碘酮、伊布利特以及维纳卡兰(vernakalant)。
    AFFIRM、RACE、AF-CHF、PIAF以及STAF等大型临床研究的结果显示,房颤患者的长期心率控制在心血管事件的发病率和死亡率以及全因死亡等方面具有不亚于心律转复的效益。并且心室率控制与心律转复在患者生活质量、心功能的影响等方面未见差异。因此,慢性房颤患者药物转复窦性心律仅仅是控制房颤相关症状的首选治疗措施。RACEⅡ研究显示:对于没有因心率高而产生症状的房颤患者,宽松的心率控制(静息心室率<110次/分)较严格的心室率控制更为合理。最近公布的Flec-SL研究结果显示:相对于复律后长时间(6周)抗心律失常治疗而言,小于4周的短期抗心律失常药物治疗具有稍微逊色但仍然有效的抗心律失常作用。对于容易出现药物副作用以及房颤发作频率低的患者应考虑这种短期抗心律失常疗法。值得注意的是,胺碘酮由于其半衰期长的特点,并不适用于短期抗心律失常治疗。目前,用于房颤心率控制的药物包括:β-受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂、地高辛、决奈达隆以及胺碘酮;用于房颤药物复律的药物包括:β-受体阻滞剂、氟卡尼、普罗帕酮、奎尼丁、胺碘酮以及决奈达隆。在药物控制心率和心律这一领域,目前国内外研究主要围绕决奈达隆的应用、维纳卡兰的优势以及房颤的上游治疗展开。
   维纳卡兰是一种可以用于房颤急性期心律转复的新药,可以阻滞心肌多种离子通道,延长心房有效不应期,阻滞心房的传导,进而转复窦性心律。大量临床实验已证实,维纳卡兰具有起效快、副作用消失快以及安全性好的优点。目前被推荐用于房颤急性期窦性心律转复(包括外科手术后房颤)。然而目前禁用于NYHAⅢ级和Ⅳ级心衰、严重主动脉瓣狭窄以及QT间期延长(QT > 440ms)的房颤患者。
    决奈达隆的适用范围目前仍存在争议。ATHENA研究显示,对于阵发性和持续性房颤患者,决奈达隆与安慰剂相比可以显著降低与心血管有关的入院以及全因死亡。DAFNE、EURIDS、ERATO等研究也得出了类似结论。然而、最近公布的PALLAS研究却显示,决奈达隆可以增加永久性房颤患者卒中、心梗、全身性血栓以及心血管死亡等心血管事件。ATHENA与PALLAS研究出现反差的原因目前还不得而知。而之前公布的ANDROMEDA研究也显示,对于中重度心衰的房颤患者,决奈达隆可能产生有害的作用。目前,决奈达隆仅适用阵发性和持续性房颤患者的窦律维持,严重心衰以及永久性房颤患者不宜使用。对决奈达隆的认识有待于更多大型临床研究结果的公布。
    在房颤上游治疗方面,最近Alejandro Macchia等的研究显示,服用Omega-3脂肪酸,并没有能达到预防房颤复发的功效。在此之前,对于ARBs预防房颤复发的研究结果同样没能取得令人满意的结果。
    同步直流电复律作为简便、安全、有效的治疗房颤的手段仍然是我们现阶段治疗房颤必不可少的策略,并且尽早复律,减轻心脏重构,患者收益可能越大。这项技术在半个世纪来一直被临床医生所熟知。房颤直流电复律主要用于抗心律失常药物无效以及伴有心肌梗死、心绞痛、症状性低血压、预激综合征伴房颤和心衰的患者。复律前服用抗心律失常药物可以增加电复律的成功率并预防房颤复发。而目前罕见针对对于这项技术的研究。
    房颤的导管消融
    MANTRA-PAF研究和RAAFT Ⅱ研究的公布使得射频消融与抗心律失常药物共同成为低风险患者阵发性房颤的一线治疗措施。近期的大量研究也显示,射频消融对于房颤患者窦性心律的维持效益要好于抗心律失常药物。由于射频消融治疗的卒中、心包压塞以及心包炎等并发症,在选择射频消融治疗之前仍要考虑患者的意愿以及手术中心的熟练程度。射频消融治疗围手术期不间断服用VKAs可以显著降低手术并发症的出现;可以被脑核磁共振成像显示的无症状性脑栓塞可能于射频消融过程有关是近年来的重要研究成果。
    目前,对于房颤的射频消融治疗,国内外研究人员关注的中心环节包括:阵发性房颤患者术后复发的预测因素、射频消融对于持续性房颤的治疗效果以及射频消融联合左心耳封堵治疗等方面。利用温度分布模型评价心肌损伤、全景电生理图像评估房颤产生的机制、体表电位标测识别房颤主导频率的产生部位以及右心耳线性消融等一批新观念和新技术也逐渐进入研究者的视野。
    Lim HE,等用微血管阻力指数(IMR)来反映冠状动脉的损伤,评价房颤射频消融中冠脉的损伤与房颤复发的关系,受试者特征曲线(ROC)分析结果显示,IMR>9.3mmHg/s可以有效的预测射频消融术后房颤的复发。Morris DA,等将伴发病、左房增大、左房心肌重构、左室收缩功能障碍以及左房心肌细胞收缩功能作为变量与房颤的复发进行了logistic回归分析,结果显示,左房心肌功能可以有效的预测射频消融术后房颤的复发。
    在持续性房颤的导管消融方面,Tilz RR[3],等进行了长达5年的随访观察,结果显示:对于房颤持续时间<2年的持续性房颤患者消融的成功率高于房颤持续>2年的患者,且房颤的持续时间可以独立预测术后房颤的复发。
    Martin J等,对房颤的射频消融联合应用左心耳封堵进行了研究,他们第一阶段的对于这种治疗方法的可行性的报告已经发布,结果显示,联合左心耳封堵,不影响房颤射频消融的安全性,也不影响复发患者的重复消融,两者可以在一次手术中完成。
    冷冻球囊导管消融术是近年来出现的房颤治疗新技术。其原理是通过导管中流动的液态一氧化氮的气化带走组织热量,冷冻效应使得细胞代谢和电活动受阻,进而阻断异常的心肌电生理活动。研究显示:房颤的冷冻消融治疗具有不易产生血栓、不易产生肺静脉狭窄、不易产生食管瘘以及减少操作者受射线照射时间的优势。值得注意的是,房颤冷冻消融治疗的膈神经损伤发生率较高。最近,房颤冷冻消融在与抗心率失常药物以及传统射频消融比较中,其安全性、有效性均得到研究人员的肯定。Erdei T等的研究发现,房颤冷冻消融术还具有阻止左房重构的作用。
    经皮左心耳封堵术
    经皮左心耳封堵是近年来出现的预防血栓形成的介入性微创技术。这类技术目前主要用于伴有高卒中风险且有抗凝治疗禁忌症的房颤患者。可以用于左心耳封堵的设备包括:PALLTO封堵系统、Amplatzer封堵系统以及最近出现的可以有不同尺寸的Watchman封堵系统。早期并发症发生率高、不能从根本上解决血液高凝状态、对心脏内分泌功能的影响不明确以及操作相对复杂等是经皮左心耳封堵术的主要缺陷。目前关于左心耳封堵是房颤抗凝治疗研究的热点,且主要集中在手术安全性、有效性以及预防血栓形成的效益方面。
    Meerkin D等,对左心耳封堵的安全性进行了观察,结果发现,应用Amplatzer封堵系统进行左心耳封堵具有极高的成功率以及极低的并发症发生率。对于口服抗凝药并发症严重的患者同样适用。Helsen F等,对PALLTO封堵系统和Amplatzer封堵系统的安全性和可行性评估研究中得出了类似的结论。针对Watchman封堵系统的ASAP研究于最近公布,结果显示,对于抗凝药禁忌的高卒中风险房颤患者,左心耳封堵是理想的选择。Alli O等将行左心耳封堵术房颤患者术后一年与服用华法令一年房颤患者的生活质量进行了比较,结果发现左心耳封堵相对于服用华法令患者的生活质量有明显改善。总之,当前对于左心耳封堵术的研究均得出了令人满意的结果,左心耳封堵是房颤卒中预防有效选择。然而,目前国内外对于左心耳封堵的研究仍停留在可行性、安全性的评估方面且未见到大规模的临床研究结果的公布。对于左心耳封堵对内分泌的影响以及对体内细胞因子水平尤其是炎症因子的影响等方面未见相关报道。

    房颤是最常见的心律失常,发病率高,并发症致残率和死亡率亦高,严重影响人类的健康。对已有治疗措施进行评估和优化并开发新的治疗措施一直是科研人员与医务工作者关注的要点。对新型抗凝药和抗心律失常药的评估、通过大规模临床研究探讨射频消融术的适用范围、心室率控制和心律转复的对比、对冷冻球囊消融治疗以及左心耳封堵术的评估是最近一段时间房颤治疗领域的研究焦点,并取得了重大成果。随着人们对房颤机制研究的不断深入,新技术的不断开发,必将产生更多针对房颤治疗的新理念和新措施。
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