钟敬泉

山东大学齐鲁医院青岛院区

综观“心房易损性”在房颤发生发展过程中作用的研究热点

  在关于心房纤颤(atrial fibrillation,AF)的临床及基础研究中,很多学者应用“心房易损性”来表示诱发房颤的难易程度,然而,对于心房易损性确切概念的理解却各不相同。大多数文献倾向于这种观念:即房颤时的心房易损性,是额外刺激作用于心房时,诱发房颤的难易程度,即将房颤时的心房易损性和房颤的可诱发性相等同。影响房颤时心房易损性主要因素有:心房有效不应期离散(atrial dispersion of refractoriness,dEPR,Disp-A)以及心房内传导延迟或心房传导速度减慢(decreased atrial conduction velocity)两个方面。其中心房不应期离散是指心房不同部位的心肌ERP之间存在显著差异,其大小用心脏电生理检查中不同部位的最大ERP减最小ERP来表示(d E R P = E R P MAX - E R P MIN ) 。另外,在国内外的研究有用心房易损窗(window of vulnerability,WOV)来量化心房易损性的文献报道。所谓心房易损窗是指可以诱发房颤的程序性S1S2刺激的最长间期和最短间期之差(WOV=S1S2MAX-SIS2MIN)。
    迷走神经刺激对房颤时心房易损性的影响
  对迷走神经干进行刺激可以诱发房颤很早就已经被发现。然而,迷走神经刺激对心房易损性的研究却是最近几年才开始受到研究者的重视。Zhibing Lu等,通过将电刺激6小时后进行神经节(GP)消融、神经节消融后进行6小时电刺激以及6小时电刺激后进行迷走神经阻断(阿托品+普萘洛尔)三组小鼠的心房易损性(不应期长短和WOV)进行比较,发现迷走神经的阻断和GP消融一样,均可以有效的降低心房易损性。进而他们得出自主神经系统在快速刺激下心房电重构的过程中具有重要作用,
  与Zhibing Lu来自同一实验室的Xia Sheng等,对在快速心房起搏之前,之中进行低强度的迷走神经刺激进行了研究。发现低强度的迷走神经刺激对WOV和心房不应期两个易损性指标均可以起到改善作用,而且这种改善作用的机制很可能是通过对心脏内在的自主神经系统的抑制来实现的,进而为房颤的防治找到了新的突破点。
  目前,有关于其对心房易损性影响的报道的射频消融方式有碎裂电位消融、肺静脉隔离消融、马歇尔韧带消融、心外膜脂肪垫消融以及环肺静脉线消融和左房线消融。且科学研究得出的结论均显示消融术可以有效的降低心房易损性指标。心房不同部位有着不同的神经分布。不同的手术方式对心房易损性必然有不同的影响。然而,目前对于不同手术方式对心房易损性的对比缺少相应的研究。目前主要的环肺静脉消融和神经节消融均以消除心脏内在神经为主,对于外来神经的影响很小。因此,要进一步明确射频消融对心房易损性的影响需要有更多更细的研究。
    压力、扩张和容量等生理学指标对房颤易损性的影响
  大量研究表明,心房压力,心房的扩张以及心房的容量等生理学指标对房颤的发生发展以及心房的重构具有重要作用。其机制可能与离子通道异常以及细胞内钙超载有关。
  Daniel M等通过巧妙的生理学实验将心房内压力和心房扩张对心房易损性的影响区分开来。他们实验设计的前提是:心包完整时心房内压力不伴随心房扩张的结构变化。基于这个前提,他们对心包完整和心包切开的兔心脏进行了心房易损性研究。表明心包完整时心房内压力在>20mmH2O的情况下,心房的有效不应期没有缩短的趋势;但是心包切开时,当心房内压力只需要>15mmH2O就可以出现明显的有效不应期缩短,即心房易损性的增高。由此他们得出结论,心房容量负荷过重导致的心房电生理重构是由心房扩张引起,而不是由心房内压力的增高引起。Sander Verheule等进一步研究了慢性心房扩张对房颤心房易损性的影响,他们通过人工导管手术制造出狗的二尖瓣狭窄模型,由此产生慢性心房扩张的效果,并对这种情况下的心房易损性(传导时间和有效不应期)进行了测量。他们发现,慢性心房扩张可以增加心房易损性,且使得房颤发作的持续时间延长。由此我们可以看出,心房大小的急性和慢性改变,均对房颤的心房易损性有较大的影响。
  由于应用传统的测量心房直径来表示心房大小的方式对心房实际大小的测量有一定的局限性。DRAGOS COZMA等对心房的扩张对心房易损性的影响进行了深一步的研究。他们提出了测量左心房表面面积(surface-LA,LAS)以及对心房形状进行测量的观点。他们通过实验观察,还得出了LAS作为评测房颤可诱发性的界值,即LAS>25cm2。在LAS>25cm2的被研究者中,72%伴有心房形状的不规则(房中隔到左房侧壁直径大于左方横径)。<19.5cm2的被研究者中只有30%伴有心房形状不规则。
    缝隙连接对房颤心房易损性的影响
  缝隙连接对房颤的心房易损性的影响是最近几年的热点,且主要集中在缝隙连接调节剂(Rotigaptide,ZP123)对房颤易损性指标的影响以及Cx40的-44 (G→A)和+71 (A→G)的基因多态性对房颤易损性指标的影响两个方面。
   Firouzi等发现,-44AA以及+71GG纯合子容易诱发房颤也容易有自发性房颤的发作,并且与不应期的离散有明显的关系,CD>3的人群的易感基因频率较CD<3的人群基因频率明显高。
  CD =× 100%(CD>3表示不应期的空间离散)。
  Jose M等将缝隙连接调节剂(Rotigaptide,ZP123)和房颤的易损性结合起来,他们以传导速度为易损性指标,研究了ZP123对二尖瓣狭窄和心衰背景下的房颤心房易损性的影响,发现:在二尖瓣狭窄组和对照组中应用ZP123可以提高心房传导速度,减小房颤易损性,而在心衰组则无此变化;50nmol/L的ZP123剂量可以使二尖瓣狭窄组的房颤发作持续时间明显减少。他们对这种现象的解释为:二尖瓣狭窄和心衰时的房颤,二者有着不同的病理学基础,心衰更偏向于细胞间的纤维化。他们也提出:ZP123缝隙连接可能成为房颤治疗的新靶点。
    年龄对房颤心房易损性的影响
  高龄作为房颤的危险因子已经被国内外学者所公认。然而,高龄对房颤易损具体性指标的影响方面,学者们的研究结果却各有不同。
  Brembilla-Perrot B等进行了大规模的临床研究,入选病例达到了734例,他们惊奇的发现,在程序性(S1S2)刺激诱发房颤时: >70岁组中仅有28%的病人可以诱发房颤(小于40岁组:40%,40-50岁组39%,50-60岁组37%,60-70岁组38%),并且高龄组的心房有效不应期较低龄组也显著延长。由此,他们得出结论,虽然高龄是房颤危险因子,然而高龄组患者的房颤易损性指标却有改善的倾向(如心房有效不应期延长),这可能是期前刺激对高龄组房颤的诱发率下降的原因,也因此暗示,高龄族和低龄组的房颤发生机制有着本质不同。高龄组高发房颤,可能是由非电生理学的因素引起。
  Brembilla-Perrot B等进行了大规模的临床研究,入选病例达到了734例,企图用更具说服力的方式阐述年龄对房颤易损性的影响以及高龄和低龄房颤发生机理的不同。他们惊奇的发现,在程序性(S1S2)刺激诱发房颤时: >70岁组中仅有28%的病人可以诱发房颤(小于40岁组:40%,40-50岁组39%,50-60岁组37%,60-70岁组38%),并且高龄组的心房有效不应期较低龄组也显著延长。由此,他们得出结论,虽然高龄是房颤危险因子,然而高龄组患者的房颤易损性指标却有改善的倾向(如心房有效不应期延长),这可能是期前刺激对高龄组房颤的诱发率下降的原因,也因此暗示,高龄族和低龄组的房颤发生机制有着本质不同。高龄组高发房颤,可能是由非电生理学的因素引起。
    总之,有效不应期的离散以及传导速度减慢是房颤时心房易损性增加的电生理标志,在这两种电生理情况下容易诱发房颤。能够影响房颤时心房易损性的因素有:迷走神经刺激、心房大小和心房张力等生理学指标、缝隙连接的功能以及年龄等。若要将“心房易损性”广泛应用在心电生理学检查中并指导房颤的治疗和预后的评价,还需要大量的科研工作。

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