汤静燕

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

术后残留或复发纤维肉瘤患儿26例临床分析

  纤维肉瘤是一种非常罕见的非横纹肌肉瘤类软组织肉瘤,1岁以下儿童发病率约为5/100万,以局部侵袭性强但总体预后良好为特征。80%的纤维肉瘤发生在2岁内,多数研究倾向于将2~3岁以内的纤维肉瘤称为婴儿型纤维肉瘤,与其相比,成人型纤维肉瘤常见于年龄较大儿童,组织学相似但预后相对差。纤维肉瘤的治疗遵循以下原则,手术完全切除无肿瘤残留者仅术后密切观察,一般不进行术后化疗、放疗。但对首诊术后残留、手术切除困难者、首次单纯手术后复发患儿仍需适当化疗干预,对此的相关报道极少,现回顾性分析上海儿童医学中心收治的26例术后有残留和首次单纯手术后复发的纤维肉瘤患儿的临床资料,探讨其临床特点、远期预后及预后相关因素。


对象和方法


一、对象

  回顾性病例分析。选择2004年4月至2019年2月上海交通大学附属上海儿童医学中心收治的26例纤维肉瘤患儿为研究对象。入选标准为(1)首诊术后残留:肿块初次手术切除,病理无明确切缘阴性报告并存在影像学残留依据或肉眼存在残留(包括仅活检);(2)首次单纯手术后复发:首次局部肿块经手术切除后复发,无前期化疗史。剔除标准:病理复核不符合双人同意原则;肿瘤完全切除并术后病理明确切缘阴性;有本组化疗指征但拒绝治疗者;已有前期化疗病史。本研究经上海儿童医学中心医学伦理委员会批准,并豁免患者知情同意(批准文号:SCMCIRB-W2020014)。


二、方法


  1.诊断标准

  以病理诊断为标准,至少2名三甲医院病理主任专家复核病理诊断。纤维肉瘤组织学特征表现为密集富细胞性肿瘤,由原始的圆形、卵圆形和梭形细胞交叉束组成,呈局灶性"人"字形,或形成交错索、窦状带或片状,核深染,异型性明显,间质内可见淋巴细胞等慢性炎性细胞浸润,部分病例肿瘤局部区域内见血管外皮瘤样排列结构。


  2.临床分期

  化疗前选择性完成胸、腹、盆腔、骨及病灶相关部位CT或者磁共振成像检查,采用美国多中心横纹肌肉瘤研究组(Intergroup Rhabdomyosarcoma Study,IRS)术后分期系统,分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期[7]


  3.治疗方案

  主要包括手术和化疗,均未放疗。根据影像学检查,在非截肢手术情况下估计肿瘤能完全切除者先手术再化疗;完全切除困难者仅活检,病理明确诊断后接受约4个疗程化疗后行肿瘤根除性手术。化疗方案参照上海儿童医学中心横纹肌肉瘤1999(Shanghai Children′s Medical Center-rhabdomyosarcoma-1999,SCMC-RS-99)化疗方案[8]。(1)AVCP方案为顺铂90 mg/m2,第1天,长春新碱1.5 mg/m2,第1、8天,阿霉素30 mg/m2,第2、9天,环磷酰胺400 mg/m2,第1~3天;治疗中考虑到个别患儿年龄小弃用此方案中的阿霉素(简称VCP方案)。(2)IEV方案为异环磷酰胺1 500 mg/m2,第1~5天;长春新碱1.5 mg/m2,第1、8天;依托泊苷100 mg/m2,第1~5天。两种方案交替进行。总疗程数为手术或化疗获得完全缓解(complete remission,CR)后4(Ⅱ期)或6个疗程(Ⅲ、Ⅳ期)。


  4.疗效评价标准

  每3个疗程化疗设定一次评估,采用世界卫生组织(World Health Organization, WHO)实体瘤通用评价方法[9]。CR为体检、影像学均未发现残留肿瘤迹象;部分缓解(partial remission,PR)为肿瘤缩小50%以上,但未达完全缓解,并维持1个月以上;疾病进展(progression of disease,PD)为原发肿瘤体积增大超过25%或出现新病灶。治疗结束时进行总体再次评估。


  5.随访

  停药后第1~2年每3个月门诊随访,第3年起每6个月门诊随访,超过6个月未门诊随访者电话随访,末次随访截至2019年12月31日。失访者以末次随访时疾病状态及时间为终点。术后复发再治疗者无事件生存率(event free survival,EFS)从二次手术起到死亡之日或再次复发之日(以经历某一事件最先发生的时间为准)计算,总生存率(overall survival,OS)从二次手术之日到死亡之日或最后一次随访之日计算。初诊术后残留者EFS从手术之日到死亡或复发之日(以经历某一事件最先发生的时间为准),OS从手术之日到死亡之日或最后一次随访之日计算。


  6.数据分析

  收集临床资料,进行总体生存分析,根据化疗前手术及影像学检查分为首诊术后残留组(简称残留组)、首诊单纯手术后复发再治疗组(简称复发组),分别评估两组生存率并进行组间比较,将年龄(<3岁或3~18岁)、性别、肿瘤原发部位、术后分期、ETS变体6(ETS variant 6, ETV6)基因、化疗方案各因素进行单因素及多因素预后分析。


三、统计学处理

  应用SPSS 21.0统计学软件进行数据处理,符合正态分布的计量资料以±s表示,非正态分布计量资料以M(范围)表示,计数资料以例表示,采用Kaplan-Meier生存分析法计算生存率,并绘制生存曲线,单因素分析采用Log-Rank检验,将P值接近0.1的变量纳入多因素分析,采用COX比例风险模型。以P<0.05为差异有统计学意义。


结果


一、一般资料

  共诊断纤维肉瘤36例,剔除病理不符合双人复核诊断标准2例、Ⅰ期未化疗者6例、术后复发拒绝再治疗2例,共纳入统计26例,其中男13例、女13例。发病年龄10.5月龄(1.0月龄~15岁)。残留组17例、复发组9例。<3岁组18例,3~18岁组8例。原发于四肢16例,躯干部10例(包括颈部及椎管内、胸壁、腹盆腔、心包)。7例患儿组织标本进行ETV6基因断裂检测,其中3例阳性。


二、临床分期及疗效

  26例纤维肉瘤患儿临床分期及治疗情况见表1。(1)13例Ⅱ期患儿发病年龄11月龄(3月龄~6岁),均完成化疗计划,接受6(4~8)个化疗疗程,3例未使用化疗方案中的阿霉素,其中包括年龄不足4月龄2例、手术切缘可疑阳性1例。治疗结束后随访15个月原位复发再手术1例,现生存54个月。(2)12例Ⅲ期患儿发病年龄18月龄(3月龄~15岁),8例完成化疗计划,接受8(6~10)个化疗疗程;4例因治疗中进展或治疗中途家长决定终止化疗而未按计划完成化疗。首次手术后复发者3例在化疗及积极的手术治疗疾病持续进展(2例分别随访29、16个月后死亡,1例随访12个月后失访);另首诊手术残留者1例,原发于颈部浸润颈髓治疗中进展生存2年死亡。(3)Ⅳ期患儿1例,1月龄时因右大腿肿块就诊,伴有单发肺小结节,病灶活检术后化疗6个疗程(不含阿霉素),达到肉眼完整切除原发病灶及肺部肿瘤转移灶后达CR,再接受3个疗程化疗停药,现无复发生存16个月。除骨髓抑制并发感染外,未见其他不良反应,所有患儿均可耐受化疗强度,随访中无器官衰竭等严重并发症。


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三、生存分析

  26例纤维肉瘤患儿中22例存活,1例失访,3例死亡,生存者随访时间73(10~188)个月,5年EFS为(77±9)%(图1),5年OS为(86±7)%(图2)。单因素分析显示,残留组5年EFS明显高于复发组,差异有统计学意义(χ2=5.106,P=0.024)。年龄<3岁的患儿5年EFS明显高于3~18岁,差异有统计学意义(χ2=6.507,P=0.011)。而性别(χ2=0.445)、肿瘤原发部位(χ2=0.258)、术后分期(χ2=3.046)、ETV6基因(χ2=1.496)、化疗中是否含阿霉素药物(χ2=1.692)与EFS均无明显相关性(P均>0.05),见表2。将年龄、术后分期、疾病状态(残留组或复发组)纳入COX比例风险模型进行分析发现年龄>3岁(HR=8.95,95%CI 0.73~109.50,P=0.086)、单纯手术后复发再治疗(HR=10.60,95%CI 0.84~134.30,P=0.068)、Ⅲ~Ⅳ期(HR=16.50,95%CI 0.84~321.40,P=0.065)对EFS的影响差异无统计学意义。


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讨论

  纤维肉瘤的治疗以局部广泛切除为主,明确无肿瘤残留者可获得长期无病生存,术后仅密切随访,但术后残留或因肿瘤巨大手术切除困难者及术后复发患儿仍需适当化疗干预,鉴于放疗确切的不良反应和疗效不确切,不建议对婴儿进行放疗。本研究以首诊手术后有肿瘤残留和单纯手术后复发再治疗的儿童为研究对象,接受统一的化疗方案及适时肿瘤根治性切除术,经过长期随访,总体5年EFS为(77±9)%,5年OS为(86±7)%,证实术后复发及术后残留患儿治疗后仍有较高的生存率。首诊术后残留组5年EFS为(94±5)%,首次单纯手术后复发再治疗组5年EFS为(63±16)%,两组间比较前者预后更好。多因素分析中虽HR值较高,因样本量偏少,95%置信区间较宽,造成P值接近0.05,但差异无统计学意义,但术后Ⅲ~Ⅳ期、单纯手术后复发对EFS的降低仍有一定提示意义,因此在经过首次手术切除后进行准确的术后分期并适时地给予合理化疗干预可能改善疾病预后,尚待扩大样本量后进一步分析。有临床研究报道纤维肉瘤显示出对VAC(长春新碱、更生霉素与环磷酰胺)和VAIA(长春新碱、更生霉素、异环磷酰胺、阿霉素)化疗的良好反应。因并未见使用包含顺铂的化疗方案报告,26例患儿均使用了含有顺铂药物的化疗,因此不能明确治疗中使用顺铂与否对生存率的影响,本组小样本数据显示化疗方案中含有蒽环类药物组与不含蒽环类药物组对预后影响差异无统计学意义,总体预后良好,支持本研究使用化疗方案的合理性。


  纤维肉瘤在某些时候表现出良性的临床过程,5月龄内尤其先天性纤维肉瘤(<3月龄婴儿)肿瘤可自发性消退,大年龄纤维肉瘤患儿表现出侵袭性相对强的临床过程,性别及肿瘤原发部位与疾病预后无明显相关。德国软组织肉瘤协作组(Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe,CWS)2019年回顾性分析了1981至2016年来自不同治疗中心的89例纤维肉瘤患儿的治疗结果,以2岁为分界点,婴儿型纤维肉瘤中Ⅰ、Ⅱ期32例、Ⅲ期32例、Ⅳ期2例,成人型纤维肉瘤中Ⅰ、Ⅱ期23例,婴儿型和成人型纤维肉瘤的5年EFS分别为81%和70%,5年OS分别为98%和82%,两组患儿预后差异有统计学意义,但作者认为2~3岁年龄区间的4例患儿也可能为婴儿型纤维肉瘤。故本研究将3岁作为两者的年龄分界点进行单因素分析同样显示出3岁以下患儿EFS明显优于3~18岁,婴儿型纤维肉瘤预后较CWS报道的好,原因考虑在本研究中Ⅱ期患儿均进行了化疗干预,而在CWS研究中Ⅱ期仅15%接受化疗,多因素分析结果显示年龄并不是独立的预后影响因素,应该可以研究通过区别于婴儿型纤维肉瘤的治疗方法来改善成人型的生存结局。


  纤维肉瘤分子遗传学特点是具有t(12;15)(p13;q25),产生ETS变体6-神经营养性酪氨酸激酶3型受体(ETS variant 6-neurotrophic tyrosine kinase receptor type 3, ETV6-NTRK3)融合基因,存在于74%~87%的婴儿型纤维肉瘤中,成人型中常不存在,但前者同样存在该基因阴性,尚未明确婴儿型和成人型纤维肉瘤在病理形态、组织免疫学或分子生物学特征原则性区别,使二者间的鉴别停留于年龄差别上。本研究中2015年后诊断的7例才进行ETV6基因断裂检测,均为1岁以内患儿,阳性率偏低的原因考虑与进行检测的病例累积少有关,单因素分析基因阳性者与阴性者5年EFS相比没有显著差异,与文献报道一致。近期报告肿瘤ETV6-NTRK3基因阳性者可以从神经营养性酪氨酸激酶受体抑制剂的新疗法中获益,美国一项多中心开放性Ⅰ、Ⅱ期研究报道了使用拉罗替尼靶向治疗在8例晚期和进展性婴儿型纤维肉瘤(ETV6-NTRK3基因阳性)患儿中取得了较好疗效,实现Ⅰ期手术切除或避免损毁性手术。缺乏典型ETV6-NTRK3融合基因的婴儿型纤维肉瘤中还发现了表皮生长因子受体和鼠类肉瘤病毒致癌同源体B1的重现性重排,Yanagisawa等报道了1例化疗后进展的左腋下巨大病灶的2月龄婴儿型纤维肉瘤患儿进行血管生成抑制剂帕唑帕尼治疗29 d成功达到手术完整切除。因此细胞遗传学检测在晚期及进展期患儿的治疗中具有重要的指导意义。


  综上,纤维肉瘤是一种中间性或低度恶性的梭形细胞肿瘤,目前仍以年龄分为婴儿型和成人型纤维肉瘤。本病手术完全切除者以密切观察为主,未能完全切除者或单纯手术后复发应联合化疗。术后残留或不能手术者或术后复发者经AVCP(或VCP)与IEV交替在完全缓解后4~6个疗程停药,仍能有较高的生存率,小年龄及非复发者预后相对更好。


  参考文献(略)


  来源:中华儿科杂志2020,58(08):668-673

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