高传玉

阜外华中心血管病医院/河南省人民医院心脏中心

【2020学术荟萃】ST段抬高型心肌梗死治疗研究进展

  ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction, STEMI)作为一种心血管急危重症,严重威胁民众健康。关于STEMI诊疗的临床研究层出不穷。本文概述了近2年STEMI领域的临床研究进展,内容主要包括减少心肌缺血再灌注损伤、减少微血管阻塞、完全血运重建、体外生命支持和抗栓治疗5个方面。


减少心肌缺血再灌注损伤


  一、远隔缺血适应

  有效而迅速的血运重建策略的实施降低了STEMI患者的死亡率,但其治疗效果目前似乎达到了平台期,面对心肌梗死后出现的心力衰竭我们的治疗总是差强人意。因此,需要更有效的治疗策略降低缺血对心肌的损伤以改善患者预后。


  前期研究结果提示,远隔缺血适应(remote ischemic conditioning, RIC)可降低行直接介入治疗(primary percutaneous coronary intervention,PPCI)的STEMI患者坏死心肌面积,但其是否能有效改善临床预后尚无明确证据。当组织因血管堵塞,经由球囊扩张、支架置入或应用溶栓药物使血管突然再灌注时,便会发生缺血再灌注损伤。RIC是一种目前尚未应用于临床的实验性治疗手段。其目的是帮助组织器官对抗缺血再灌注损伤。RIC可通过血压计袖带或专用器械进行,即重复的、短暂的使肢体缺血(如中断血流5 min)后恢复血流,可激活人体内生理性自然保护机制从而保护远端器官。


  CONDI-2/ERIC-PPCI研究是一项国际性、前瞻性、单盲、随机对照研究,入选2013年11月至2018年3月来自4个国家33个研究中心的5401例行PPCI的STEMI患者,旨在评价RIC可否减少1年心源性死亡以及因心力衰竭而引起的再住院。排除标准为既往冠脉搭桥病史、30天内发生过心肌梗死,左束支传导阻滞、上肢轻瘫等不能实施RIC,和由于非心脏原因预期生存时间少于1年。


  患者按1:1比例被随机分配到RIC组(2700例)和对照组(2701例)。RIC在PPCI前实施,急救车上或入院时。RIC通过将血压计袖带系于患者右上肢反复进行5 min充气及5 min放气4次,以达到立即暂停或恢复手臂血流目的。PPCI前所有患者均接受标准的双抗治疗。患者进行1年的随访及观察,主要终点事件为心源性死亡及因心力衰竭再入院。研究结果显示,主要终点事件发生率对照组为8.6%,RIC组为9.4%,差异无统计学意义(HR=1.10;95%CI为0.91~1.32;P=0.32)。两组间次要终点事件(30天内心源性死亡及因心力衰竭再入院率;30天内及1年内主要心脑血管不良事件发生率)差异亦无统计学意义。两组间比较,预定的亚组(年龄、糖尿病状态、梗死部位、TIMI血流分级及首次医疗接触-球囊时间)的终点事件差异也未见统计学意义。


  CONDI2/ERIC-PPCI是一项针对行PPCI治疗的STEMI患者的大样本、多中心、随机对照临床研究,以期通过1年的随访证实RIC能否改善心肌梗死患者的临床预后,然而,本研究的阴性结果提示RIC并不能有效改善经PPCI治疗STEMI患者的预后,需要进一步探讨RIC用于临床的创新方法。


  二、联合RIC和缺血后处理

  LIPSIA CONDITIONING研究则是研究联合RIC或缺血后处理两种方法能否改善STEMI患者预后。该研究将696例发病在12 h内的STEMI患者按1:1:1随机分到RIC+缺血后处理+直接经皮介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)组,缺血后处理+直接PCI组,以及直接PCI组(对照组)。RIC同样是将上臂血压计充气至200mmHg5min,然后放气5 min。在入院随机分组后做3次,然后送往导管室开始造影。PCI后开始缺血后处理,即在靶血管开通1 min内,在靶病变处放置一个球囊,低压(4~6 atm)扩张4次,每次持续30 s后,保持血流恢复30 s。球囊扩张后需要打造影剂判断血流是否完全被阻断。主要不良心血管事件(MACE)包括心源性死亡、再发心肌梗死和新发充血性心力衰竭。97%的患者中位随访时间为3.6年。与对照组相比,RIC+缺血后处理+直接PCI组的MACE发生率明显降低(10.2% vs. 16.9%,P = 0.04),差异主要是由于降低了新发充血性心力衰竭的发生(2.7% vs. 7.8%,P = 0.02);而缺血后处理+直接PCI组与对照组相比,MACE发生率的差异没有统计学意义。因此,RIC+缺血后处理+直接PCI策略可以明显降低STEMI患者MACE和新发充血性心力衰竭的发生。


  然而,本研究是LIPSIA CONDITIONING的事后分析,样本量可能不足;没有单独分RIC组,不清楚RIC+缺血后处理+直接PCI策略的心肌保护作用是RIC单独的作用,还是与缺血后处理的协同作用。另外,本研究排除了心血管核磁共振影像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)检查禁忌证[如心源性休克(cardiac shock,CS)]的患者;治疗组一些患者没有按方案完成RIC或缺血后处理;没有系统地随访评估左心功能和容量,以说明缺血调节的病理生理效应。但是LIPSIA CONDITIONING研究结果,让我们看到了RIC+缺血后处理改善STEMI预后的一线曙光。


  三、缺血后处理

  美国National Heart Lung and Blood Institute资助的单中心研究则单独研究了缺血后处理改善心肌重构的作用,随机将122例STEMI患者分为缺血后处理+ PCI组(65例)和PCI组(57例),所有患者都合并一支靶病变闭塞(TIMI血流0级),且发病在1~6 h内。缺血后处理方法同LIPSIA CONDITIONING研究。PCI术后2天行心脏核磁(cardiac magnetic resonance,CMR)检查。结果显示:心肌挽救指数(myocardial salvage index, MSI)和平均LVEF(left ventricular ejection fraction)值两组差异均没有统计学意义。术后12个月时CMR检查结果显示,缺血后处理+直接PCI组观察到LVEF明显恢复(61.0 ± 11.4% vs. 61.4± 9.1%, P< 0.01)和心室重构改善(左室舒张末期容积,缺血后处理+ PCI组为157 ± 34 to 150 ± 38 ml,对照组为157 ± 40 to 165 ± 45ml,P< 0.03),尤其是合并微循环障碍的患者。


  该研究结果表明,在STEMI术后早期,缺血后处理的益处可能并不明显,因此,未来的临床试验需要对这些患者进行长期临床和影像学随访。缺血后处理可以改善微循环的功能,从而降低微血管阻塞,这可能是缺血后处理能获得长期效益的原因。


减少微血管阻塞


  一、超声溶栓技术

  有研究表明,即使可以及时地进行心外膜血管血运重建,仍有超过50%的患者血管再通后仍存在明显的微血管阻塞(microvascular occlusion,MVO),这导致患者心肌坏死面积的增加及预后较差。


  以往研究成果提示由诊断用超声发出的高机械指数(high mechanical index, high MI)脉冲作用于微血管内微血栓(超声溶栓)后可以改善急性STEMI中的微循环血流。以此为基础设计了首个超声溶栓联合PCI治疗STEMI的前瞻性人体随机对照研究——MRUSMI研究。该研究从2014年5月到2018年7月期间共选取来自急诊的3479例急性心肌梗死患者。排除了1622例非STEMI患者,药物溶栓(n=728)、胸痛时间超过12 h(n=501)、血流动力学不稳定(n=161)、陈旧性心肌梗死(n=114)和其他(n=50)。将筛选出的303例STEMI患者分为两部分,一部分为工作时间急诊接诊的首次STEMI的患者100例,将他们随机分为超声溶栓+PCI的治疗组(high MI PCI n=50)及仅行PCI治疗的对照组(PCI only n=50)。另一部分203例在夜间及周末接诊的STEMI患者组成参考组。以PCI前造影显示血管是否再通、心电图ST段的变化、CMR测定的梗死面积(infarct size, IS)及6个月后的LVEF作为评价治疗是否有效的标准。结果显示,与仅行PCI治疗的对照组相比,造影前超声溶栓+PCI的治疗组ST段回落大于50%的比例(32% vs. 4%,P<0.001)和造影再通率(48% vs. 20%,P<0.001)明显高,梗死面积明显降低(P=0.026)。两组的治疗前LVEF差异没有统计学意义,但造影前超声溶栓+PCI组术后(P=0.03)及6个月LVEF(P=0.015)明显提高。


  超声溶栓技术是通过诊断用超声产生的高机械指数脉冲,作用于微小气泡从而形成空化效应,通过剪切力溶解冠状动脉微血管的血栓;不仅如此,早期动物实验还提示空化效应产生的剪切力还可诱导红细胞及内皮细胞释放一氧化氮,进一步改善微血管血流。


  MRUSMI研究是首个将超声溶栓联合PCI技术应用于人体的前瞻性随机对照研究,其结果提示与对照组相比,超声溶栓技术在早期血管再通、减少心肌坏死面积、保留梗死后心脏功能方面具有积极的作用。其阳性结果增加了人们对于超声溶栓技术的认可和期待。超声溶栓作为PCI的补充技术或许在不久的将来将广泛应用于临床,为心肌梗死患者带来更好的再灌注治疗。


  二、冠状动脉内溶栓

  直接PCI术中冠状动脉内输注溶栓药物,能否改善MVO?T-TIME研究是至今最大的一项关于冠脉内溶栓的多中心随机对照研究,旨在研究冠脉内应用小剂量阿替普酶是否能预防和减少微血管血栓。该研究共纳入了440例STEMI患者,入选标准为发病至再灌注时间≤6 h的STEMI患者、且满足以下条件:(1)冠脉近中段阻塞(TIMI 0级或1级);(2)冠脉血流受损(TIMI 2级)在冠脉造影显示主要冠脉存在血栓(TIMI 血栓分级≥2)的情况下;(3)经桡动脉途径。排除标准为:靶血管血流正常(TIMI 3级);靶血管存在功能性侧支循环( Rentrop grade ≥2 );已知或可疑靶血管既往发生过梗死;存在溶栓禁忌症;心源性休克(Killip IV);2-7天MRI检查前计划行多血管PCI和存在强化MRI禁忌症。将患者1:1:1随机分入安慰剂组、阿替普酶10 mg组或阿替普酶20 mg组。PCI术中,在再灌注后、支架置入前,将20ml研究药物手动输注到罪犯病灶附近,输注时间为5~10 min。主要终点为2~7天MVO,以MRI测量的左心室质量变化百分比计算;次要终点较多,包括以下内容:2~7天MRI结果(心肌出血情况)和3个月MRI结果(梗死面积,心肌挽救指数,左心舒张末期容积和LVEF),PCI术后TIMI血流分级、 TIMI心肌灌注分级、 TIMI血流计帧数,TIMI血栓分级;ST段回落;NT-proBNP;肌钙蛋白曲线下面积(area under curve, AUC);与健康相关的生活质量和MACE事件(心源性死亡,非致死性心肌梗死和因心衰导致住院)。结果显示,与安慰剂组相比,阿替普酶20 mg组MVO无明显差异(P=0.32);阿替普酶10 mg组MVO也无明显差异(P=0.74)。随着阿替普酶剂量增加,左心室质量百分比呈上升趋势,但差异无统计学意义(P=0.28)。与安慰剂组相比,阿替普酶组的肌钙蛋白AUC增加,具有统计学差异(relative difference为1.53, 95%CI为1.16~2.01,P=0.002)。研究者还观察到,MVO与缺血时间存在相关性。与发病0~2 h或2~4 h的患者相比,发病4~6 h者的MVO数量明显更多,差异具有统计学意义(组间估计均数差异为1.12, 95%CI为0.42~1.82,P=0.002)。在安全性终点方面,3组MACE及出血事件均无明显差异。


  该研究表明,对于发病6 h以内的STEMI患者,与安慰剂相比,在直接PCI期间冠状动脉内给予低剂量阿替普酶未能减少MVO。因此,该研究不支持这一治疗策略,有关MVO的治疗仍有待进一步研究。并且,该研究存在以下缺陷:冠状动脉内用药集中在支架植入前的单一时间点,而此时冠状动脉血流是多变的;观察时间段较长(入选后2-7天),结果不精确;随访时间较短;因达到预先规定的无效标准试验提前终止;由于次要终点较多和增加I类错误的可能性,该研究结果仅为探索性结果。而正在进行中的STRIVE和RESTORE-MI两个研究,则是在支架植入后冠状动脉内应用溶栓药。期待这两个研究能带来不一样的结果。


完全血运重建组vs靶血管单纯PCI

  大约45%的STEMI患者合并多种病变,完全血运重建是否优于单纯处理靶病变仍存在争论。4个随机研究已经证实完全血运重建可以明显改善临床预后,尤其是三支病变和非靶血管患者严重狭窄的患者。然而,任何从完全血运重建术中获得的好处都可能以非靶病变治疗相关的围手术期并发症(包括围术期心肌梗死)为代价。那么,完全血运重建非靶血管围术期心肌梗死发生率是否较高?


  针对这一问题,DANAMI-3–PRIMULTI研究将280例患者随机分到血流储备分数(fractional flow reserve,FFR)指导的完全血运重建组(144例)或靶血管单纯PCI组(136例),所有患者入院时和3个月均进行了CMR检查。结果显示,两组梗死面积、心肌挽救指数、LVEF、左室收缩末期容积重构的差异均无统计学意义。另外,虽没有达到统计学意义,完全血运重建组非靶血管围术期心肌梗死高于对照组。


  CvLPRIT研究与DANAMI-3–PRIMULTI研究结果不同。CvLPRIT研究纳入来自英国7家临床中心的296例STEMI患者,随机分为靶血管单纯PCI组(146例)和完全血运重建组(150例),主要终点为全因死亡、再发心肌梗死、心力衰竭和缺血驱动的血运重建,中位随访时间为5.6年(最长为7.3年)。结果显示,完全血运重建的主要终点(24% vs. 37.7%,P=0.0079)和全因死亡/心肌梗死(10% vs. 18.5%,P=0.0175)发生率明显低于靶血管单纯PCI组。并且MACE发生减少最早出现在术后12个月,可持续至中位时间5.6年。因此,对于STEMI合并多支血管病变患者,完全血运重建患者的远期MACE发生率明显降低。


  与既往关于完全血运重建vs仅干预罪犯血管治疗的随机试验不同,COMPLETE研究是入组人数最多、随访时间最长的一项多中心、随机对照试验。该研究是一项大型、随机、多中心试验,纳入来自31个国家、140个中心共4041例患者。对罪犯血管成功进行PCI后,1:1随机分配,分别接受完全血运重建或仅干预罪犯血管治疗。且按非靶病变PCI的时间进行了分层分析(住院期间或出院后)。主要复合终点是心血管死亡或急性心肌梗死,次要复合终点为心血管死亡、急性心肌梗死或缺血所致的血运重建。平均随访时间为3年。完全血运重建组的主要终点发生率(7.8%)明显低于干预罪犯血管组(10.5%)(HR=0.74,95%CI为0.60~0.91,P=0.004),这一差异主要来源于再发心肌梗死的降低(5.4% vs. 7.9%;HR=0.68;95%CI为0.53~0.86);次要终点方面,完全血运重建组(8.9%)也明显低于干预罪犯血管组(16.7%)(HR=0.51,95%CI为0.43~0.61,P<0.001)。完全血运重建的优势不受非靶病变PCI的时间影响。两组间在主要出血事件发生率与对比剂相关急性肾损伤方面差异无统计学意义。


  COMPLETE研究结果表明,STEMI患者进行完全血运重建优于仅处理罪犯血管。但是回顾COMPLETE研究基线数据,可以发现两组患者平均年龄小于65岁,同时SYNTAX分值相对较低,这增加了冠状动脉血运重建的成功率,因此高龄患者以及复杂的非罪犯病变是否适合完全血运重建仍需进一步评价。此外,COMPLETE研究未入组CS患者。CULPRIT-SHOCK研究结果早已证实,对于合并CS的STEMI患者,与完全血运重建相比,仅干预罪犯血管可以明显降低30天死亡和严重肾功能衰竭的发生。因此,COMPLETE研究结果并不能推广至高龄、复杂的非罪犯病变以及CS。同时我们期待更长时间的随访,以评估全因死亡率下降的趋势是否会显著。


体外生命支持


  一、体外生命支持

  急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)合并CS患者的预后很差。回顾性分析和动物模型表明体外生命支持(extracorporeal life suport system, ECLS)可以改善临床结局。然而到目前为止,还没有随机对照试验评估ECLS的有效性,目前指南支持ECLS的证据水平也较低。来自德国的一个单中心、随机对照、开放研究随机将42例合并CS的AMI患者分为ECLS组(21例)和对照组(21例),主要终点为30天的LVEF,次要终点为30天全因死亡和安全性评估。结果显示,ECLS组和对照组30天LVEF(50% vs. 50.8%,P=0.86)和30天全因死亡率(19% vs. 33%,P=0.37)差异均无统计学意义。该研究样本量不足以判断临床终点,因此,亟需以生存率为主要终点的随机对照研究进一步研究。


  二、植入Impella治疗

  多个临床前模型显示,与单独再灌注相比,在冠状动脉再灌注之前左心室机械去负荷,可以减少缺血再灌注损伤和心肌梗死面积。Door-To-Unload in STEMI(DTU-STEMI)预试验尝试植入Impella CP(Abiomed, Danvers, MA)改善STEMI患者的预后,即左心室机械去负荷后行再灌注治疗。


  DTU-STEMI研究是一项前瞻性、多中心、随机对照的预试验,共入选50例急性前壁心肌梗死患者。入选标准为:年龄21~80岁、急性前壁心肌梗死、发病1~6 h内入院、可施行急诊PCI。排除合并CS、院外心脏停搏需心肺复苏、既往心肌梗死或冠脉搭桥手术病史、入院72 h内接受溶栓、不能耐受心脏MRI的患者。随机分为两组,行Impella植入后即刻行冠状动脉造影检查及介入治疗(LV unloading followed by immediate reperfusion,U-IR组),Impella减轻左心室负荷30 min后再行冠状动脉造影检查及介入治疗(LV unloading with a 30-minute delay to reperfusion,U-DR组)。两组患者介入治疗结束后Impella工作至少3 h再行撤除。主要安全性终点为30天的主要心脑不良事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events,MACCE)。有效性参数包括CMR测量的心肌梗死面积。结果显示,U-IR组和U-DR组的Door to Ballon时间分别为72 min和97 min。U-IR组和U-DR组两组MACCE的发生率相比差异无统计学意义(8% vs. 12%, P = 0.99)。与U-IR组相比,U-DR延迟再灌注没有影响30天平均梗死面积(15±12% vs. 13±11%, U-IR vs. U-DR, P = 0.53)。因此,在相对短的Door to Ballon时间内,先植入Impella行左心室去负荷30 min后再行延迟灌注可行并且安全。尚未发现有影响进一步开展STEMI再灌注治疗前行左心室去负荷的大型研究的安全性问题。与即刻再灌注相比,左心室去负荷30 min后延迟再灌注并没有增加梗死面积。在ST段抬高>6 mm的患者亚组中,与即刻再灌注相比,左心室去负荷30min后延迟再灌注治疗显著降低梗死面积。


  DTU-STEMI预试验是对STEMI患者的治疗新探索,这一发现可能为进一步的探索打开了许多新的大门,比如在冠状动脉阻塞而左室去负荷的“窗口期”进行其他辅助干预如药物。然而,作为一个探索性研究,其研究结果尚需更大规模、更长时间的研究验证。


接受溶栓治疗后的抗栓治疗


  替格瑞洛为第一个口服、直接、可逆的P2Y12受体拮抗剂。该药无须代谢,直接与P2Y12受体结合,抑制血小板聚集,预防血栓形成。相对于氯吡格雷,替格瑞洛直接、可逆地结合P2Y12受体,起效时间短、个体间差异小,对于存在氯吡格雷抵抗的患者人群来讲,无疑是提供了一个有效的治疗选择。PLATO研究已证实对于PCI患者,替格瑞洛可以显著降低急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)患者主要心血管事件的发生率,更好地改善患者预后。然而,该研究仅入选行直接PCI的STEMI患者,排除了发病24 h内接受溶栓治疗的STEMI患者。因此,目前尚缺乏替格瑞洛对于接受溶栓治疗STEMI患者的长期疗效证据。


  TREAT研究(the Ticagrelor in Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction Treated With Pharmacological Thrombolysis,TERAT)是一项国际性、多中心、随机对照、开放标签、盲法评定的Ⅲ期临床试验,旨在评估替格瑞洛与氯吡格雷治疗溶栓后STEMI患者的有效性。该研究自2015年11月至2017年11月,在10个国家的152个研究机构,共招募3799例年龄75岁以下的接受溶栓治疗的STEMI患者。主要排除标准为存在研究药物的应用禁忌症,口服抗凝药物治疗,心动过缓的风险增加,合并应用强细胞色素P-450 3A抑制剂或诱导剂。按照1:1将患者随机分为替格瑞洛组(负荷剂量180 mg,维持剂量90 mg,每日2次;n=1913)或氯吡格雷组(负荷剂量300~600 mg,维持剂量75 mg/d;n=1886),两组接受为期12个月的治疗。溶栓至随机分组的中位数时间为11.4 h。随机前接受氯吡格雷预处理的患者仍可以入选。所有患者均接受阿司匹林治疗(维持剂量75~100 mg/d;未曾接受过阿司匹林治疗的患者,推荐使用负荷剂量162~325 mg),其他方面的治疗策略由医生根据相应指南自行决定。主要有效性终点为12个月的复合事件(包括心血管死亡、MI、卒中、严重的复发性缺血、短暂性脑缺血发作和其他动脉血栓事件)。主要安全终点为TIMI大出血事件,次要安全终点为所有出血事件(根据TIMI、PLATO试验和BARC分类标准对出血事件进行分级)。


  随访12个月时,替格瑞洛组和氯吡格雷组主要心血管事件(心血管死亡、MI或卒中)发生率分别为6.7% vs. 7.3%(HR=0.93;95%CI为0.73~1.18;P=0.53),主要有效性终点事件的发生率分别为8.0% vs. 9.1%(HR=0.88;95%CI为0.71~1.09;P=0.25),两组差异相比均无统计学意义。对各种事件单独分析时,两组心血管死亡和MI风险差异无统计学意义。替格瑞洛组和氯吡格雷组TIMI大出血事件发生率分别为1.0%和1.2%,两组差异无统计学意义(HR=0.86;95%CI为0.47~1.56;P=0.61)。与该结果相近似,以PLATO试验或BARC(3-5型)分类标准评定出血事件,两组差异同样无统计学意义(PLATO:P=0.21;BARC:P=0.43)。替格瑞洛组和氯吡格雷组致命性出血事件(0.3% vs. 0.2%;P=0.55)和颅内出血事件(0.5% vs. 0.5%;P=0.84)发生风险相似,而替格瑞洛组TIMI微量出血事件(5.9% vs. 2.9%;P<0.01)和TIMI临床重要出血事件(5.3% vs. 3.8%;P=0.03)的发生风险更高。


  因此,TREAT研究结果显示,与氯吡格雷相比,替格瑞洛不能降低溶栓治疗后的STEMI患者(75岁以下)12个月时主要心血管事件的发生率。另外,该研究89.4%的患者在随机前已接受氯吡格雷预处理,并且没有足够的统计效能来检验两组12个月时安全性和有效性的差异,因此,尚不能得出所有溶栓患者可常规上游使用替格瑞洛的结论,有必要进一步开展大规模的随机试验对替格瑞洛的疗效和安全性加以验证。


小结

  STEMI领域的临床研究,主要研究重点是探讨如何降低心肌耗氧、增加冠状动脉灌注,减少心肌梗死面积,改善长期预后。其中,在探讨如何减少缺血再灌注损伤、减少微循环栓塞、及评估机械循环支持疗效方面尚需更多的循证医学数据。

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