李琦

重庆医科大学附属第一医院,神经内科主任

脑出血后铁毒性、脂质过氧化和铁死亡

一、文章梗概


  Stroke & Vascular Neurology(SVN)新近上线文章“Iron toxicity, lipid peroxidation and ferroptosis after intracerebral haemorrhage”1,由美国约翰霍普金斯大学医学院麻醉学与重症医学系Jieru Wan、Honglei Ren及Jian Wang(通讯作者)三人共同完成。本文重点介绍了脑出血后铁死亡原理及可能的治疗策略。脑出血后,血肿周围铁超载可产生致命的活性氧类(ROS)并引起脂质过氧化,从而导致继发性脑损伤。近来报道了一种铁依赖性非凋亡细胞死亡形式 —— 铁死亡(Ferroptosis),其特征是铁诱导的脂质ROS积聚,导致细胞内氧化应激。ROS会破坏核酸、蛋白质和脂质膜,最终导致细胞死亡。铁死亡在出血性卒中后发生,并诱导神经元死亡。在体内和体外抑制铁死亡被证实是对脑出血的预后有益的。本文对近年来脑出血发病机制中铁毒性、脂质过氧化和铁死亡的研究现状、铁死亡的潜在分子机制及治疗策略进行了探讨。


二、铁死亡引起的脑出血后继发性脑损伤机制


  在本文中,作者详细阐述了铁死亡引起的脑出血后继发性脑损伤机制,由两条潜在分子路径共同作用(图1)。路径1:血细胞裂解后,其中的血红蛋白可被血肿周围小胶质细胞和浸润的巨噬细胞吞噬,代谢为亚铁/铁,从而形成致命的活性氧类(ROS)并引起脂质过氧化2-6。随后,过量的亚铁从小胶质细胞中运输出来,通过转铁蛋白受体系统积聚在神经元中,并通过芬顿反应(Fenton reaction)与过氧化氢(H2O2)反应,形成羟基自由基(?OH)。这些羟基自由基攻击DNA、蛋白质和脂质膜,从而破坏细胞功能7。本文作者团队在脑出血小鼠模型中证明非凋亡细胞死亡的铁依赖形式,并称为铁死亡(Ferroptosis)4。因此,脑出血患者或可受益于血红蛋白/铁诱导毒性的降低或直接的神经元挽救6,8。路径2:谷氨酰胺代谢,以及随后的谷胱甘肽生物消耗或谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)活性抑制或失活触发铁死亡9-12。在这两条路径上,细胞内铁超载是脑出血后血红蛋白诱导和亚铁诱导的神经元铁死亡的一个主要机制。

 


图1. 铁、谷胱甘肽和脂质过氧化在铁死亡中的作用。GPX4:谷胱甘肽过氧化物酶4;H2O2:过氧化氢;?OH:羟基自由基;RSL3:Ras选择性致死3;Tf:转铁蛋白;TfR:转铁蛋白受体


三、脑出血后铁死亡与其他细胞死亡的比较


  脑出血后细胞死亡形式有细胞凋亡、坏死和动物模型中的自噬细胞死亡几类13,14。在引起细胞死亡的机制上,铁死亡与其他形式的调节性细胞死亡不同。通常线粒体在各种细胞死亡中都会肿胀,而铁死亡的细胞则表现出线粒体收缩。同时,因铁死亡不需要半胱天冬酶(细胞凋亡和铁死亡介质)、ATP缺失或线粒体ROS生成(坏死介质)、Bax/Bak(线粒体外膜通透性的必要介质)或细胞内Ca2+升高15。铁死亡与GPX4活性抑制相关9-12,在形态学上与细胞皱缩和电子致密线粒体有关15。


四、脑出血后铁死亡的治疗策略


  本文作者团队在脑出血后铁死亡的机制研究和治疗方面做出了巨大贡献。在他们之前的研究发现用铁螯合剂减少铁的积累,降低小胶质细胞中的铁积累,进而或可减少神经元死亡,以减轻灰质和白质损伤并改善功能结局2,3,5。同时他们观察到ICH小鼠大脑中线粒体萎缩,证明了铁死亡导致小鼠胶原酶诱导的脑出血模型中的神经元死亡4。其后,发现给予特异性铁死亡抑制剂转铁蛋白-1(FER-1)可防止神经元死亡,并减少血红蛋白引起的铁沉积。其机制是通过降低脂质ROS的产生,进而抑制前列腺素内过氧化物合酶2(PTGS 2)及其基因产物环氧合酶2(COX-2)的表达水平。COX-2可能是铁死亡的生物标志物。抑制COX-2可减少脑出血引起的继发性脑损伤。基于这些发现,作者团队研究了细胞死亡抑制剂的组合,并发现联合使用FER-1与其他针对不同类型细胞死亡的抑制剂,其预防血红蛋白诱导的细胞死亡的效果优于单独使用任何一种抑制剂4。在另一项新的研究中,Zhang等人16发现ICH急性期GPX4的表达显著降低,增加GPX4的水平能够挽救神经元免受铁死亡的影响,改善大鼠预后,提供了新的治疗策略。


 五、结论


  铁死亡是脑出血后一种重要的继发性脑损伤机制,积极探究其发生原理,有助于填补脑出血后细胞死亡领域空白,并为将来基于细胞死亡的脑出血治疗奠定坚实基础。

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