周胜华

中南大学湘雅二医院,心血管内科主任

周胜华专访:以担当 责任 彰显国之名医优秀风范

  2019年是新中国成立70周年,在新中国成立70年来,祖国的医疗卫生事业取得了优异成绩和快速发展。在我国医疗卫生事业迅猛发展的浪潮中,涌现出了众多学科带头人,他们以丰富的临床经验、朴素严谨的工作态度、勇于创新的管理理念,为人民健康做出贡献。


  他于上世纪90年代初,投身“介入心脏病学”,在心血管介入前辈祁述善教授的悉心指导下,勇挑重担,敢于创新,成为湖南省心脏介入学科榜样和学科领路人。并带领团队填补了多项湖南省心电生理介入治疗空白,创造了射频消融3000余台无重大并发症国内好成绩,获得全国广大患者和心血管病学科领域好评,奠定了心脏电生理团队省内主导地位及国内领先地位。


  他是“卫生部优秀青年科技人才”,国家心血管病介入诊疗质量控制专家,国家心血管病中心专家组成员。担任中华医学会心血管病学分会第十一届常委兼副秘书长,中国医师协会心力衰竭分会副主任委员,湖南省心血管病学委员会主任委员。曾荣获部省科研成果奖10项,中南大学新技术奖2项。同时结合国际学术热点,就无导线起搏器临床应用、稳定性心绞痛治疗策略等问题在JACC、NEJM和Lancet等国际杂志发表学术观点,在国际国内期刊发表SCI论文70余篇,主编、参编(译)著作14部,应邀参编Springer出版的英文版介入心脏病学专著3部。主持国家自然科学基金面上项目4项,获国家“十五”、“十一五”攻关科研资助9项,省级科研课题12项。以此推动了我国心血管病学科技术的向前发展。


  他是2019年11月23日,中华医学会第二十一次全国心血管年会(CSC2019)期间,我国被新当选为美国心脏病学院专家会员(FACC)的42位中国专家之一。


  他秉承湘雅“求真求确,必邃必专”优良传统,治学严谨,并且言传身教。作为博士生导师,研究生生源来自全国各地,部分留学生来自非洲及东南亚国家。


  他牵头主编的《内科学》本科生教材被评为国家精品课程,受邀在国内多个场合介绍教学及人文教育经验,展现“南湘雅”的大医担当和家国情怀。在他的带领下,湘雅二医院心脏介入学科从无到有,实力从弱到强。目前已形成心律失常、结构性心脏病、冠心病介入治疗三个方向,三箭齐发,齐头并进,引领湖南省和中南地区心脏介入诊疗学科发展潮流。


  他在以自己的实际行动,谱写着我国医疗卫生事业发展篇章。


  他就是周胜华教授,我国知名介入心脏病学专家,医院学科建设管理的实践者,中国医师协会心血管内科医师分会常委,湖南省心血管病学专业委员会主任委员,中南大学湘雅二医院心血管内科主任 。


  记者:周教授,您多年来致力于介入心脏病学临床研究工作,曾荣获湖南省科技进步二等奖,尤其是在心房颤动、心力衰竭、冠心病的临床诊疗方面有着丰富的经验。据了解,心房颤动是临床上最常见的慢性心律失常,可致脑血管意外和心力衰竭等并发症,增加患者致残率和致死率。当心房颤动时心肌能量紊乱,需求增加使得心肌细胞乳酸堆积,显著抑制心肌细胞糖代谢,使得脂肪酸代谢更为重要。作为中国医师协会心力衰竭分会副主任委员、中南大学湘雅二医院心血管内科主任,请为我们阐述一下重视心房颤动能量代谢障碍机制研究情况?


  周胜华教授:心房颤动是临床最常见的持续性心律失常,可致脑血管意外和心力衰竭等并发症,增加患者致残率和致死率。心房颤动机制尚未完全阐明,目前认为其发生和发展是多因素复杂相互作用的结果。近年来,心房颤动机制研究大部分集中于心肌结构重构、电重构以及神经重构领域,但都无法系统揭示心房颤动的复杂机制。新近研究表明,能量代谢重构亦是心房颤动发生发展的重要机制之一。以下我分三个方面作以综述介绍。


第一,能量代谢与心房颤动发生发展密切相关。

  当心房颤动发生时,心肌不规则快速收缩导致心肌耗能迅速增加,心房供血、供氧亦相应增多以维持心肌能量代谢的平衡状态。在急性犬心房颤动模型中,White CW等和McHale PA等发现犬心房的血流较正常水平增加2~3倍。心房血流量的增多同时也伴随着心肌氧供及氧耗的增加,在犬模型中,White CW等发现心房颤动时心肌的氧耗量较窦律时增加3倍,然而心肌冰冻组织的静脉血氧饱和度却未发现明显改变。当心房颤动发生5min后,心房氧摄取率由窦律时的26%迅速上升至63%,而左心室的氧摄取率则不受影响。


  为了维持心肌内ATP含量,ATP的生产和利用必须保持平衡状态。对于心室心肌,60%~70%的ATP用于心肌收缩,而30%~40%的ATP则用于维持细胞内外电离子稳态。然而对于心房心肌,目前还没有直接的观察证据,但我们推测其能量利用的比例应该与心室相近。心肌细胞ATP主要来源于细胞内的线粒体,有研究发现,在持续心房快速起搏2h的羊心房颤动模型中,线粒体ATP合成酶(F0F1-ATP主动脉狭窄患者e)的活性较窦律时显著升高(P<0.05)。


第二,心房肌糖和脂代谢失衡是心房颤动发生发展的关键因素。

  一是心房颤动与心肌糖代谢。当心房颤动发生时,心房心肌能量需求急剧增高,由于糖代谢的氧利用率高于脂肪酸代谢,因此心脏产能底物由脂肪酸逐渐向葡萄糖转化。葡萄糖经糖转运蛋白进入心肌细胞后,内流进入线粒体进行三羧酸循环氧化,此过程可产生线粒体源性活性氧,并转化为过氧化氢(H2O2),过氧化氢扩散至线粒体外与细胞膜钾离子(K+)通道结合增强其活性。如糖代谢过程出现异常,氧化磷酸化受抑制,线粒体源性活性氧产生减少,细胞膜钾离子通道失活,可引发细胞膜去极化从而增加钙离子(Ca2+)内流,进而发生心肌离子通道异常及心肌电重构,最终促使房性心律失常发生。因此糖代谢异常在房性心律失常发生过程中起着关键作用。我们采用iTRAQ高通量标记联合2D LC-MS/MS分析筛选鉴定心房颤动能量代谢相关差异表达蛋白质谱,共鉴定出39个糖代谢相关的差异表达蛋白质,包括参与糖酵解的关键酶己糖激酶、磷酸甘油酸激酶、磷酸果糖激酶等;参与三羧酸循环的关键酶柠檬酸合成酶、延胡索酸酶、异柠檬酸脱氢酶等;还有如丙酮酸脱氢酶、乳酸脱氢酶等。


  二是心房颤动与心肌脂代谢。正常情况下,心肌细胞耗能60%以上来自于脂肪酸氧化,而心房颤动时心肌能量紊乱,需求增加使得心肌细胞乳酸堆积,显著抑制心肌细胞糖代谢,使得脂肪酸代谢更为重要。心肌脂肪酸氧化异常可导致Na+-K+-ATP酶、L型钙离子通道、IKATP等心肌离子通道异常,导致心肌细胞内钠、钾、钙离子分布失衡,引起心肌传导异质性及心电活动紊乱,直接导致心肌细胞离子通道重塑和电不稳定性,诱发房性心律失常,增加心房颤动发生率。


  极长链乙酰辅酶A脱氢酶(VLCAD)是脂肪酸β氧化中催化长链脂肪酸第一步反应中的关键酶。有研究发现,VLCAD缺乏可以造成心肌脂肪酸β-氧化障碍,从而引起心肌能量供应缺乏,最终严重影响心脏功能。同时,与窦律患者相比,慢性心房颤动患者的心耳组织中,VLCAD的含量显著下调,提示心房颤动发生时,心肌内的脂肪酸β-氧化过程已发生异常,参与并促进了心房颤动的能量重构。我们共鉴定出23个脂代谢相关差异表达蛋白,其中有参与脂肪酸β氧化的脂肪酸结合蛋白、中链乙酰辅酶A脱氢酶等;还有参与酮体代谢的乙酰辅酶A乙酰基转移酶等。


第三,乙酰化和琥珀酰化修饰在调控心房颤动能量代谢中发挥重要作用。

  一是乙酰化修饰的蛋白质在心房颤动患者的心肌组织中存在显著差异表达。锰超氧化物歧化酶(Mn-SOD)的乙酰化水平升高可以减弱其活性,而去乙酰化修饰可以升高其抗氧化应激的能力。我们发现Mn-SOD在心房颤动组右心耳中显著乙酰化,提示心房颤动时氧化应激水平的升高可能受乙酰化Mn-SOD的影响。我们采用生物信息学手段分析了脂类代谢差异表达的蛋白质的网络关系,确定了VLCAD在脂代谢中重要地位。


  二是琥珀酰化修饰在调控心房颤动能量代谢中发挥重要作用。琥珀酰化普遍存在于生物中,特别是中心代谢和中间代谢的很多代谢酶都存在琥珀酰化修饰;其主要研究方向有表观遗传、心血管疾病、代谢疾病、肿瘤、炎症等。相比于甲基化和乙酰化,琥珀酰化修饰能够引发更多蛋白质特性的改变。发生琥珀酰化的赖氨酸基团被赋予2个负电荷,价态从+1变成1,电荷变化大;琥珀酰化带来了一个结构更大的基团,对于蛋白质结构和功能改变更大。我们通过KEGG通路分析发现,心房颤动患者的心肌组织中琥珀酰化差异蛋白在能量相关通路富集;蛋白互作分析提示,心房颤动患者的心肌组织中琥珀酰化水平差异富集在能量代谢、细胞结构和细胞外基质等功能相关蛋白;提示琥珀酰化修饰在调控能量代谢中发挥重要作用。


  综上所述,能量代谢与心房颤动发生发展密切相关,心房肌糖和脂代谢失衡是心房颤动发生发展的关键因素,乙酰化和琥珀酰化修饰在调控心房颤动能量代谢中发挥重要作用。


  记者:据了解,高危心血管病介入治疗主要是指高龄、心功能差或血流动力学状态不稳定、并存多种疾病难以耐受外科手术的复杂冠脉病变、瓣膜性心脏病等患者的介入治疗,这类患者可从介入治疗中获益,但手术风险极高。周教授,您一直专注于介入心脏病学工作,于1994年率团队在湖南省内率先开展冠心病介入治疗,另辟蹊径提出“心脏手术,从手做起”,开辟了湖南省内首条急性心肌梗死患者介入治疗“绿色通道”,并带领冠心病介入团队24小时待命,每年挽救300余例急性心肌梗死患者生命;1998年领衔开展先心病介入治疗,完成大量少见、复杂、疑难先心病介入治疗病例,部分开创性手术方法达到国际先进水平;在省内率先开展心血管病介入诊疗技术20余项,主持参加了多项国家科技支撑计划,在高危心血管病介入治疗方面有着丰富的临床经验。作为国家心血管病介入诊疗质量控制专家,请您谈一谈机械循环支持治疗在高危心血管病介入治疗中的应用与进展。


  周胜华教授:高危心血管病介入治疗主要是指高龄、心功能差或血流动力学状态不稳定、并存多种疾病难以耐受外科手术的复杂冠脉病变、瓣膜性心脏病等患者的介入治疗,这类患者可从介入治疗中获益,但手术风险极高。机械循环支持治疗(MCS)可纠正心血管急危症患者急转直下的血流动力学紊乱状态,是等待心功能恢复或为后续治疗赢得时间的“桥梁”技术,可为高危心血管病介入治疗提供了重要保障。经过近半个世纪的发展,方便、小型、安全有效的机械循环支持治疗装置逐渐进入临床。机械循环支持治疗已经成为高危心血管疾病介入治疗中重要的技术手段。以下我主要介绍一下机械循环支持治疗在高危PCI术、经皮主动脉瓣置换术及室速射频消融术的应用。


首先,我对机械循环支持治疗装置作以概述。

  一是主动脉内球囊反搏(IABP):主动脉内球囊反搏常经股动脉置入将反搏球囊置于降主动脉,舒张期通过充盈球囊增加冠状动脉的血流,收缩期快速抽瘪球囊降低主动脉内舒张末压、减轻心脏后负荷。主动脉内球囊反搏治疗可使冠脉灌注增加、心脏做功减少、氧耗降低、重要器官血流增加。主动脉内球囊反搏目前已经广泛用于高危心血管病介入术中的循环支持,例如急性心梗合并心源性休克、机械并发症;顽固性心绞痛;主动脉内球囊反搏具有创伤小,操作简单等优点,但其不能主动辅助心脏,增加心输出量依赖于患者心脏自身的功能,因此患者需要具有一定的心室功能和心电稳定才能使主动脉内球囊反搏有效发挥作用。


  二是体外膜肺氧合器(ECMO):体外膜肺氧合器本质是人工心肺机,包括离心泵和氧合器。前者可泵血代替心脏泵血功能,提供循环支持,而后者可用于体外呼吸支持。有静脉-动脉(V-A)和静脉-静脉(V-V)两种工作模式。V-A模式下血液从右心房抽出体外,经过氧合器进行气体交换,在离心泵的推动下回到动脉,符合完全心肺替代的理念,主要用于严重的心肺功能不全的治疗;V-V模式下血液从腔静脉或右心房抽出体外,经体外氧合后从右心房输回体内;V-V模式能够提供呼吸支持,血流动力学的稳定则靠其自身维持,此模式适用于单纯呼吸衰竭的治疗。


  三是左室辅助装置(LVAD):左室辅助装置是一个可提供动力的泵血装置,可有效替代心脏泵血功能,泵血能力最大可达到10L/min。左室辅助装置的发展历程已经历了三代,目前用于临床的主要是第二代,主要包括跨房间隔左心室辅助装置Tandem-Heart、以泵产生连续性高流量血流为特点的装置,包括离心泵和轴流泵,如Impella2.5/5.0、HeartMate II,第三代已采用磁悬浮轴承的连续血流泵,如HeartMate 3、Berlin Heart INCor,减少了机械性溶贫、血栓栓塞的发生率。Impella 和TandemHeart 系统能在短时间内提供循环支持,帮助患者过渡到心肌恢复(Bridge to Recovery),HeartMate 3可用于长期循环支持。目前临床上以第二代的叶轮泵应用最多,技术最成熟。


第二,机械循环支持治疗高危心血管疾病介入中的应用。

  一是机械循环支持治疗在复杂高危PCI术中的应用。冠心病CHIP病变是近年来PCI领域热推的复杂病变,主要是指病变复杂、高危、有血运重建指征但无法行CABG的冠心病患者。临床标准:心源性休克24小时内、EF≤40%、心肺复苏后24小时内PCI、STEMI、A心脏结节病合并血流动力学不稳定、机械并发症、难治性心绞痛、年龄≥70岁、合并脑梗、肾功能不全等多种疾病并存;解剖标准:无保护LM,LM末端分叉,多支病变,CABG术后,桥血管PCI,SYNTAX 积分≥33,靶血管发出的侧枝供应>40%左室心肌;血流动力学标准:CI<2.2,PCWP>15,mPAP>50。上述冠心病患者有血运重建指征,但由于高龄或合并全身多种疾病不能耐受外科手术、心功能差等的无法行CABG,机械循环支持治疗可能为此类患者带来新的曙光。


  主动脉内球囊反搏-SHOCK II研究入选了790例急性心梗合并心源性休克行血运重建的患者,随机分为主动脉内球囊反搏组和常规手术组。研究结果表明主动脉内球囊反搏并不能降低急诊血运重建合并心源性休克患者的30天和1年的死亡率。CRISP-AMI研究旨在观察急性STEMI不伴有心源性休克且疼痛发作在6小时以内的患者,急诊PCI前常规置入主动脉内球囊反搏是否可以减小梗死面积。该研究纳入337名患者,随机分为主动脉内球囊反搏组和常规手术组,研究主要终点为心脏MRI测量的心梗面积的减少情况。结果显示,两组心梗面积的减少无明显统计学差异。但是亚组分析表明主动脉内球囊反搏可显著降低大面积前壁心梗患者PCI术后6个月全因死亡率。对AMI合并室间隔穿孔、乳头肌功能失调或断裂机械并发症患者,机械循环支持治疗可延缓血流动力学进一步恶化,为患者接受后续治疗提供时间过渡和机会。研究表明AMI合并室间隔穿孔的患者在3周后行外科/介入封堵手术获益最大,30天死亡率可降至约10%,机械循环支持治疗常用于术前过渡。Kettner等回顾分析了81例AMI合并机械并发症的患者,研究发现主动脉内球囊反搏可显著降低AMI合并机械并发症患者30天的死亡率。虽然指南的推荐对主动脉内球囊反搏的推荐有所下降,但根据目前的临床资料,针对CHIP患者,主动脉内球囊反搏可能使其受益,临床上 主动脉内球囊反搏也已经被广泛应用于CHIP患者存在血流动力学障碍者。但不管有无心源性休克,目前预防性应用主动脉内球囊反搏的循证医学证据尚不足。


  PROTECT II研究旨在非急诊高危冠心病 PCI 患者中(无保护左主干、心力衰竭)对比研究 Impella和 IABP的安全性和有效性。研究显示Impella可以在CHIP患者PCI中提供安全、有效的血流动力学支持,同时Impella对循环血流动力学改善作用优于IABP,随访90天时,相比IABP,Impella显著减少了患者的总的住院治疗花费:主要得益于Impella组减少了47%的再次血运重建;减少了67%的心血管事件再入院。Cohen等最近比较了USpella注册研究与PROTECT II试验中,Impella 2.5对CHIP患者循环支持的作用:637例CHIP患者中,339例满足PROTECT II试验的入选标准;两组的外科手术风险STS评分相当;但USpella注册研究中的患者多支病变、既往心梗比例更高。两组患者在Impella植入后血流动力学均显著改善;Impella在两组患者中均能显著改善出院时的NYHA分级;Uspella注册研究组较PROTECT II具有更低的院内死亡趋势(2.7% vs 4.6%,P=0.27)。


  值得一提的是,2019年11月17日在美国费城召开的AHA年会上,发布了两项大型真实世界中、对心源性休克和高危PCI患者使用Impella和IABP的有效性、安全性比较的研究:一项来自美国国家心血管数据注册中心(NCDR)的研究评估了急性心梗合并心源性休克患者行PCI治疗时, Impella vs. IABP 对死亡和出血风险的影响;该研究纳入2015年10月~2017年12月间28304例AMI-CS患者, STEMI占81.3%,心脏骤停占43.3%;其中8471例(29.9%)患者仅接受IABP,1768例(6.2%)仅接受Impella,1838例(6.5%)其他MCS或设备组合,16227例(57.3%)未接受MCS;研究结果显示从2015年第四季度到2017年第四季度,Impella使用率显著增加(从3.5%增加到8.7%),而IABP利用率随之下降(32.1%到27.3%)。对其中仅接受IABP或Impella治疗的患者(共3360例) 倾向性匹配分析结果显示,与IABP相比,接受Impella治疗的患者院内死亡率和大出血发生率显著增加;无论患者是PCI术前、术中或术后接受MCS治疗,Impella治疗组的院内死亡和大出血发生率均显著高于IABP组。该研究提示尚需要更多的证据来证实AMI-CS患者的最佳管理方式和Impella在临床实践中的作用。


  另一项是来自美国Premier Healthcare数据库的观察性分析结果,该研究纳入2004年1月~2016年12月间,432家医院的48,306例接受PCI与MCS的高危PCI或心源性休克患者,比较Impella和IABP在住院死亡率、出血、急性肾损伤、卒中、住院时间和费用方面的差异。结果显示:与IABP相比,Impella虽提供了更大的血流动力学支持,但Impella相关的死亡风险、出血风险、AKI风险和卒中风险更高,且在STEMI患者中尤甚;Impella的使用具有更高的成本。该研究提示尚需要设计更科学的试验来指导临床上使用Impella的必要性。


  2015年SCAI/ACC/HFSA/STS专家共识指出:心源性休克的患者即使进行了血管重建,但死亡率仍然很高,对于病情不稳定或介入术后无法快速改善症状的患者,应考虑使用机械循环支持治疗;对于高危PCI 术,如多支病变、无保护左主干病变或桥血管的PCI术,可以考虑使用MSC支持,尤其是无法行CABG术、EF低或者左室充盈压高的患者;心源性休克已造成了明显血流动力学损害时,主动脉内球囊反搏不如Impella和TandemHeart;对于急性失代偿心衰患者,如果PCI后情况仍持续恶化,应尽早使用机械循环支持治疗;大面积心肌梗死患者行PCI,常规使用机械循环支持治疗以减少再灌注损伤和梗死面积的证据尚不充分。


  ECMO在复杂高危PCI术中的应用尚没有大规模的随机对照研究,目前小样本的临床研究的结果提示在CHIP患者PCI术时进行体外膜肺氧合器支持能够临床获益。van-den Brink等最近报道了12例STEMI并心源性休克、心脏骤停的患者,在V-A 体外膜肺氧合器支持下行急诊PCI术,出院时生存率为67%,1年生存率为42%1;显示STEMI导致心脏结节病患者在体外膜肺氧合器支持下行PCI术,能够改善生存率。OuweneelDM等荟萃分析发现体外膜肺氧合器可能降低AMI并心脏结节病患者PCI的死亡率,但是纳入的研究及每项研究入选患者样本均较少。2016年中国经皮冠状动脉介入治疗指南建议:对于体外膜肺氧合器等左心室辅助装置,可降低危重复杂患者PCI病死率,有条件时可选用;2017ESC STEMI指南中对体外膜肺氧合器的推荐级别为Ⅱb/C,用于AMI合并心脏结节病的短期循环支持。


  二是机械循环支持治疗在高危经皮主动脉瓣置换术(TAVR)中的应用相关证据较少,仅有少数回顾性研究及病例报道。Gregoric等报道10例CPR术后或顽固性心源性休克的主动脉狭窄患者(AS)行经皮主动脉瓣置换术术而植入TandemHeart系统患者。8例患者经皮主动脉瓣置换术术前植入TandemHeart系统,仅有1例死亡,2例经皮主动脉瓣置换术术后植入TandemHeart系统的患者全部死亡。Singh等报道一例89岁重度主动脉狭窄患者并心源性休克的患者经皮主动脉瓣置换术术中出现心脏骤停、电风暴,植入主动脉内球囊反搏亦未能改善血流动力学;随即植入Impella 5.0循环支持,Impella植入数分钟后血流动力学即显著改善,患者在数天后出院。


  三是机械循环支持治疗在高危室速射频消融术中的应用。心肌病常伴室速、易导致严重的血流动力学紊乱;采用射频消融治疗时术中心肌病常伴室速的激动标测常导致更严重的血流动力学紊乱。Reddy等报道了一项多中心观察性研究,共入选66例在机械循环支持治疗下行心肌病常伴室速射频消融治疗的患者(主动脉内球囊反搏组22例, Impella or a TandemHeart组44例),研究结果显示与主动脉内球囊反搏相比,TandemHeart 或Impella 系统支持时患者更能耐受激动标测,且能成功标测和消融更多的心肌病常伴室速和更低的心源性休克发生率。Ostadal等研究显示在频率高达200~300次/min的心肌病常伴室速,体外膜肺氧合器系统的血流动力学支持是最有效的,其次是TandemHeart和Impella系统,且后两者对于血流动力学的支持作用近似。Bunch等报道了TandemHeart循环支持在室速射频消融术中的安全性和有效性,共入选13例药物难治性、血流动力学不稳定、植入型心律转复除颤仪频繁放电的心肌病常伴室速患者,在TandemHeart支持下标测;18例临床资料匹配的患者作为对照,仅行常规基质标测;所有患者均为器质性心脏病心肌病常伴室速 (EF≤40%,或ARVC,在使用至少一种AAD治疗过程中仍发生≥1次植入型心律转复除颤仪放电)。研究结果显示左室辅助装置组与对照组在消融即刻成功率方面无显著差异:临床型心肌病常伴室速的消融成功率和各型心肌病常伴室速的无诱发率(77 vs.67%,P = 0.69;69 vs.56%,P = 0.71);与对照组相比,TandemHeart 支持能诱发出更多的单形性心肌病常伴室速;但两组1年随访时的无事件生存率并无差异。


  总之,机械循环支持治疗可为高危心血管病介入治疗提供了重要保障。然而对特定机械循环支持治疗装置适应症范围、置入时机及效果仍未完全明确,尚需在现有的证据基础上开展更大规模的临床试验评价机械循环支持治疗的疗效,为高危心血管病介入治疗提供更多依据。


  记者:周教授,以上您详细阐述了重视心房颤动能量代谢障碍机制研究情况及机械循环支持治疗在高危心血管病介入治疗中的应用与进展,这将对我国心血管疾病的治疗进展,以及临床医生具有一定的指导意义。那么,请您再为我们集中阐述一下心脏结节病的诊断与治疗?


  周胜华教授:结节病是一种多系统、肉芽肿性疾病,常见于25岁至60岁女性(70%),而很少见于15岁以下及70岁以上人群。其亦是一种世界范围内疾病,患病率达4.7~64/100000,其中日本、北欧及美国黑人地区居高,我国相关统计数据尚不太明确。近年越来越多的证据表明,结节病病因可能是基因与环境的相互作用,即基因敏感个体对于不明抗原所诱发的免疫反应。心脏结节病(CS)的临床特点取决于受累部位、程度及疾病活跃程度,典型的三种临床表现为传导阻滞、室性心律失常及心力衰竭。大约5%的结节病患者有明显心脏受累症状,20%~25%的患者表现为无症状性心脏浸润。早期研究将85%的结节病患者死亡归因于心脏结节病。一些尸检结果也发现最终死于心脏结节病患者中50%以上被临床漏诊。随着心脏结节病的患病率越来越高,对于心脏结节病患者的早期鉴别诊断和积极治疗显得尤为重要。


第一,心脏结节病的诊断。

  一是组织活检:结节病作为一个病理诊断,传统组织病理活检仍是诊断结节病的“金标准”。由于淋巴结或肺活检的操作风险较低,诊断率较高,因此,大多数中心将其作为心外结节病患者活检的最初检查手段。倘若心外活检阴性,则需要进行心内膜心肌活检(EMB)以明确诊断。然而,由于病灶常呈斑片状分布于心外膜下及中层心肌,EMB灵敏度很低。为了提高检测的灵敏度,指南建议在电生理(电解剖图)或影像(PET或心脏磁共振)引导下活检,由于这些技术,目前活检阳性率已达到50%。


  二是生物标志物:疑似心脏结节病的患者,以前常检测血浆ACE和溶菌酶水平,但效用有限。因此,需要找到新的生物标志物来评估疾病活动性。研究者发现,活动性疾病患者的新喋呤水平,尤其是可溶性白细胞介素-2受体水平显著升高。2015年,Kandolin et al检测了62名心脏结节病患者的高敏肌钙蛋白(hs-cTnT)水平,其中33名血清hs-cTnT浓度明显增高,67%的患者在激素治疗4周后血清hs-cTnT趋于正常化。


  三是心电图(ECG):心电图异常多见于有明显临床症状的心脏结节病患者,包括房室传导阻滞、束支传导阻滞等各种类型及不同严重程度的传导阻滞。通常右束支传导阻滞多见于左束支传导阻滞。当然,碎裂QRS波、ST-T改变、病理性Q波、epsilon波(很少)也可出现在部分心脏结节病患者中。相比较而言,亚临床型心脏结节病患者中仅有3.2%~8.6%的患者出现心电图异常。 


  四是超声心动图(TTE):心脏结节病的超声心动图异常往往表现多样,呈现出非特异性,最典型特征是室间隔基底部变薄或增厚,对应区域因瘢痕形成或巨噬细胞炎症表现为强回声影。当然,也可出现其他的异常表现,如室壁瘤、左室(右室)收缩及舒张功能障碍、孤立性室壁运动异常等,室壁运动异常区域通常呈现出非冠脉分布特征。近年发展起来的一些新技术如斑点示踪超声心动图,通过检测心脏应力及应变率评估心肌活力。亚临床心脏结节病患者左室(尤其室间隔基底部)纵向应力及应变率相较与正常组明显减低。


  五是心脏磁共振(CMR)成像:心脏磁共振可通过钆显像延迟增强(LGE)筛查心脏结节病患者,心肌组织LGE常提示其坏死或纤维化,心脏结节病患者典型图像表现为多灶性斑片状增强,常见于基底部(尤其是室间隔和侧壁),右室侧间隔基底部受累更为特异。其LGE范围多见于心外膜下和中层心肌,也可出现透壁性受累,在一些病例中,右室游离壁也可能受累。此外,T2加权像可通过检测心脏结节病患者室壁水肿情况,推测心肌肉芽肿性炎症是否处于活动期。由于心脏磁共振成像能够识别小范围心肌损害并且评估左室收缩储备功能,现已越来越多的用于亚临床型心脏结节病的诊疗评估。但值得注意的是,阴性的心脏磁共振结果并不能排除心脏结节病诊断。


  六是氟脱氧葡萄糖正电子发射断层成像(F18-FDG PET):氟脱氧葡萄糖正电子发射断层成像可用于鉴别炎性病变,激活的炎性巨噬细胞表现出更高的代谢率及葡萄糖利用率,相对于心脏磁共振,氟脱氧葡萄糖正电子发射断层成像图像对于心脏结节病患者早期诊断具有更高的敏感性。氟脱氧葡萄糖正电子发射断层成像图像虽不具有结节病诊断的特异性,但局灶或弥漫局灶的FDG斑片状摄取成像可作为疾病活动性标志,指导心脏结节病的治疗。需要注意的是,氟脱氧葡萄糖正电子发射断层成像检查应在有心脏结节病成像经验的中心进行,优化诊断精度的关键是抑制心肌对FDG的生理性吸收。另外,还应做好充分的准备工作,通常检查前一天(至少12h)尽可能进食高脂低糖食物;静脉用低剂量肝素15U/kg可显著增加血浆脂肪酸水平,用于增加图像质量而无明显抗凝效应。检查前若准备不足,可能导致氟脱氧葡萄糖正电子发射断层成像结果呈假阳性。近年研究表明,核素心肌灌注PET(13氨或82铷)与氟脱氧葡萄糖正电子发射断层成像的联合应用可改善图像判读,提高诊断精度,有助于提升心脏结节病疾病严重度的评估。


  七是眼科检查:眼科医师在心脏结节病患者诊断中的地位特殊而重要,组织损坏、巨噬细胞炎症、血管壁弹性及内皮功能改变是眼部及心脏结节病共有的病理生理表现,这意味着眼部血管炎症是结节病患者微循环损坏的一个重要标志。眼部多表现为葡萄膜炎症,也可表现为结膜炎、视网膜炎、泪腺炎进而引起视力障碍。眼部症状的出现到心脏起搏器的植入的中位数时间为4.5年。因此,眼科医师对于同时患有心脏疾患的患者在系统询问病史时,应联想到心脏结节病的鉴别诊断,并尽早行专科诊治。值得一提的是,结节病作为一种多器官多系统疾病,心外检查如胸片、HRCT、纤维支气管镜与支气管肺泡灌洗等亦可用于辅助临床医师提高诊断阳性率。


  八是心脏结节病诊断共识:首个心脏结节病诊断国际专家共识声明发表于2014年,由美国心律学会(HRS)和其他多个学会共同发布。在此声明之前,仅有的诊断标准是由日本健康福利部(JMHW)提出。然而需要注意的是,这些诊断标准均未得到前瞻性研究验证。


  1.心肌组织的组织学诊断。组织学检查心肌组织存在非干酪样肉芽肿,且排除其他病因,可诊断为心脏结节病。


  2.有创和无创检查的临床诊断。如果存在下列情,可能为心脏结节病:(A)有心外结节病的组织学诊断;(B)存在1个或多个下列情况。


  (1)激素±免疫抑制剂敏感型心肌病或心脏传导阻滞。(2)原因不明的左室射学分数(LVEF)<40%。(3)原因不明的持续(自发或诱导)室性心动过速。(4)二度II型(莫氏型)房室传导阻滞或三度房室传导阻滞。(5)心脏氟脱氧葡萄糖正电子发射断层成像显示斑片状高密度影(与心脏结节病表现一致)。(6)LGE-心脏磁共振(与心脏结节病表现一致)。(7)镓吸收阳性(与心脏结节病表现一致)。


  通常情况下,已足以诊断为心脏结节病。


第二,心脏结节病的治疗。

  一是免疫抑制剂:目前尚无关于免疫抑制剂治疗结节病的临床随机对照研究,由于研究数据有限,因而得出的结论多不太明确。一些较高质量的数据多与治疗房室传导阻滞及左室功能障碍有关。尽管相关数据不充分,大多数专家仍支持使用免疫抑制剂作为针对病因的治疗,尤其建议用于二度II型(莫氏型)或三度房室传导阻滞伴心肌炎症证据、持续性或频发非持续性室性心律失常伴心肌炎症证据、左心衰竭伴心肌炎症证据的心脏结节病患者。目前尚不明确皮质醇的最佳剂量、评估疗效的最佳技术,大多数专家建议起始剂量为30-40mg/d,应在1~3个月后评估疗效,并根据实际情况调整剂量。若有效,泼尼松应逐渐减少至5-15mg/d,持续治疗9~12个月。由于可能复发,在结束治疗后,临床医师应至少随访3年。在治疗及随访期间,可通过FDG-PET评估疗效。对于难治性患者,或有明显的类固醇副作用,通常使用甲氨蝶呤作为二线药物。硫唑嘌呤、环磷酰胺和英夫利昔单抗也可用于治疗心脏结节病。


  二是左室功能不全的管理:合并左室功能不全的心脏结节病患者,也应接受标准的抗心衰药物(利尿剂、ACEI/ARB、β受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂等)及装置治疗,包括心脏移植。虽然有心脏移植后疾病复发的报告,但患者的长期预后与对照组相似。


  三是传导异常的处理:心脏结节病患者与原发性扩张型心肌病患者相比,因心脏结节病患者心脏基底部易受累,且随着纤维化受累范围的扩大,其发生严重房室传导阻滞的可能性更高,因此,需予密切随诊;免疫抑制剂对于二度II型(莫氏型)房室传导阻滞或三度房室传导阻滞有一定效果;建议有起搏适应征的患者使用植入型心律转复除颤仪(ICD),因为这些患者在随访中有发生心肌病常伴室速/VF的潜在危险。


  四是室性心律失常的处理:肉芽肿周围大折返性心律失常是心脏结节病患者出现室性心律失常最常见的机制,活动性炎症反应可导致单形性室速的发生,部分患者出现多形室速。尽管支持使用皮质类固醇的数据很少,但皮质醇仍是常见的治疗药物。抗心律失常药物在结节病性心肌病常伴室速的作用局限,作为抗心律失常的首选药胺碘酮可致肺间质纤维化,此与肺结节病所致纤维化在影像上很难区分,因而限制了其应用;β阻滞剂能够增加心脏结节病患者心脏传导阻滞的发生而作用有限。由于药物的局限性,植入型心律转复除颤仪的植入可在这些患者中作为一线治疗。射频消融(RFCA)对于轻度左室功能减退患者比中重度左室功能减退患者效果好;急性期炎症相关性心肌病常伴室速,在没有抗炎药物应用的情况下行射频消融效果差,而瘢痕相关的心肌病常伴室速可能对射频消融反应好,但存在大量瘢痕和多个诱导形态时,消融预后多不满意。


  五是心脏猝死的危险分层及植入型心律转复除颤仪的植入:心脏结节病患者有猝死的风险,但是如何危险分层并不清楚。通常认为,能通过电生理检查诱发出室速者,其恶性心律失常及猝死的风险明显增高;而电生理检查阴性者,相应风险明显降低。2014年专家共识以植入型心律转复除颤仪为例说明了危险分层的方法。对于自发持续心肌病常伴室速,包括有心脏骤停史的患者和(或)经内科药物治疗(包括免疫抑制剂)后LVEF仍<35%的心脏结节病患者推荐植入型心律转复除颤仪(I类);对于有永久起搏器植入指针和(或)不能解释的黑蒙或晕厥和(或)可诱导的室性心律失常(>30S单形性心肌病常伴室速或临床相关的多形性心肌病常伴室速/VF)的心脏结节病患者植入型心律转复除颤仪有效(IIa类);对于射血分数正常,LGE-心脏磁共振及心脏电生理检查阳性的心脏结节病患者植入型心律转复除颤仪有效(IIa类);经内科药物治疗(包括免疫抑制剂)后36%<lvef<49%和(或)rvef<40%的心脏结节病患者可考虑植入型心律转复除颤仪(iib类)。心脏结节病患者的室性心律失常、射血分数和猝死风险,与其他类型的非缺血性心肌病不太相同,这可能因其活动性肉芽肿性炎症浸润程度不同有关。心脏结节病患者的室性心律失常、射血分数和猝死风险,与其他类型的非缺血性心肌病不太相同,这可能因其活动性肉芽肿性炎症浸润程度不同有关。 


第三,预后情况。

  早期诊断和积极治疗是改善心脏结节病预后的重要因素。一般情况下,心脏结节病患者的预后比无心脏受累结节病患者的预后差。由于现今多种心衰治疗手段,包括心脏移植手术,目前死于心衰的患者已经很少,大多数患者的死因是室性心律失常。据一项芬兰研究显示,102例患者的10年生存率达到92.%。通常认为左室功能不全程度是患者生存最重要的预测因子。然而,最近的一些心脏磁共振研究提出,心肌LGE程度提高是比左室功能更重要的预测因素。最新的研究结果还表明,心脏磁共振或PET检测右室浸润程度也有重要的预测价值。亚临床心脏结节病患者的预后尚存争议,仍需要大型研究来验证亚临床心脏结节病患者的预后。


  总之,越来越多的研究认识到心脏可能是结节病受累的首要器官之一。组织病理活检是诊断结节病的“金标准”;氟脱氧葡萄糖正电子发射断层成像因具有更高的敏感性用于心脏结节病的早期或急性期诊断;心脏磁共振-LGE具有更高的特异性多用于心脏结节病的晚期或慢性期诊断。尽管现在证据不够充分,但是免疫抑制治疗仍被推荐用于有临床症状的心脏结节病患者。对于有明显临床症状的心脏结节病患者常需要器械治疗,如植入型心律转复除颤仪的植入。对于心脏结节病患者的诊断和治疗仍有许多未知,需要更多的大规模、多中心研究进一步探讨。


  记者:据了解,您除了曾获得多项国家给予的科研奖励之外,还在由人民网、健康时报主办的“第三届国之名医盛典(2019)”活动中,荣获了“国之名医·优秀风范”殊荣。作为国之名医殊荣获得者、中南大学湘雅二医院心血管内科主任,请您畅谈一下此次获奖心声,以及学科建设发展、团队培养方面所取得的成效和前景展望?


  周胜华教授:从行医第一天起,就铭记湘雅先贤“如履薄冰,如临深渊”的警训。生命第一,质量第一,始终是一个行医者永远的追求。今日荣誉在身,更应责任在肩,带着一代代湘雅人对医学和生命敬畏与追求的精神,学着一代代心血管老前辈无私奉献、甘为人梯的榜样,继续努力前行。


  湖南省早在上世纪90年代初就开展了先心病的介入治疗,当时省内只有湘雅二院和湘潭中心医院两家医院开展这项工作,主要项目为动脉导管未闭(PDA)的介入治疗及肺动脉瓣狭窄的球囊扩张成型术。 


  我院自1958年建院伊始即在全省完成了第一例右心导管造影的检查,1984年我院建立了专业的导管室,并配有专门的设备,同时培养了一批专门从事介入治疗的医生来开展介入治疗术,我院在介入治疗方面起步是比较早的。 


  作为教学科研性的大型综合性医院,我认为应该建立从事相关领域专业技术人才,而不要又做电生理,又做冠心病介入,专业方向要明确。因此从21世纪初起,我院的先心病介入治疗开始向专业化发展。所谓专业化发展就是指有一支先心病介入治疗的专业队伍,目前我们领军的心导管室全面完成了系列国际前沿技术设备的引进和技术转化,已成为国内著名的心血管病诊疗中心,常规开展多种复杂病情如:严重冠脉病变,复杂心律失常及先心病的介入治疗,我所带领的学科2011年被评为国家卫生部临床重点专科长期担任本科生、研究生等多层次教学。累计培训相关专业进修生2000余人,现已成为各院的业务骨干,培养博、硕士180余人,团队多名成员打拼成为全国一级学会的青年委员,博士生导师4人和硕士生导师8人,3人继续从事博士后研究,推荐选送20余人次出国留学美、德、法、日等,为介入心脏病学事业输送了大批专业人才。


  岁月不居,未来可期,我将会一如既往地带领团队向心血管医学奇峻高峰发起冲击!


  (本次采访感谢365医学通讯社的大力支持!)


人物简介
  周胜华,主任医师、教授、博士生导师。我国知名介入心脏病学专家,中南大学“湘雅名医”,第三届“国之名医,优秀风范”荣誉获得者。现任中南大学湘雅二医院心血管内科主任、湖南省心血管病医院(中心)主任、湖南省心血管病介入治疗中心主任、湖南省临床介入治疗质量控制中心主任、湖南省心血管疾病现代医疗技术研究中心主任。
  中华医学会心血管病学分会第十一届常委兼副秘书长,中国医师协会心力衰竭分会副主任委员,中国医师协会心血管内科医师分会常务委员,湖南省心血管病学委员会主任委员,中华医学会心电生理和起搏学会常务委员,中国生物医学工程学会心律分会常务委员、中国心律学会常务理事、全国医学专业学位研究生教育指导委员会委员、高等教育出版社临床医学教材建设委员会委员。
  卫生部有突出贡献中青年专家、“卫生部优秀青年科技人才”、国家心血管病介入诊疗质量控制专家、国家心血管病中心专家第一届、第二届专家委员会委员、享受国务院特殊津贴、湖南省学科领军人才。
  2016年9月起担任《Journal of Interventional Cardiology》Section Editor,并于2018年8月起连任,多年来担任《中华医学杂志英文版》、《中华心律失常学杂志》、《中国心脏起搏与心电生理杂志》、《中国介入心脏病学杂志》、《中南大学学报医学版》等杂志编委。近年主持国家自然科学基金面上项目4项,美国中华医学基金会项目1项,卫生部重点部属医院临床学科重点项目1项,近年以通讯作者发表SCI论文70余篇;以第一完成人获湖南省科技进步奖8项;2016年主编高等教育出版社出版的《内科学》本科生精品教材,参编Springer出版的英文介入心脏病学专著3部。

        以上内容和观点不代表本网站立场,如有侵权,请您告知,我们将及时处理。
106 转载请注明:内容转载自365医学网
分享到
评论

以下网友留言只代表会员个人观点,不代表365医学网观点

{{one.coment_name}} {{one.time1}}前

{{one.content_info}}

作者 回复

{{one.re_content_info}}

查看全部评论