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神经肌肉病患儿新型冠状病毒病疫情期间防控及管理建议

  自2019年12月中旬武汉市出现新型冠状病毒(2019 novel coronavirus, 2019-nCoV)感染以来,中国及境外多个国家均有确诊和疑似病例的报道,并且“二代”感染者、发病例数及重症例数快速上升[1],提示2019-nCoV的传染性强,全国疫情形势严峻。世界卫生组织(WHO)将此病毒导致的疾病正式命名为COVID-19(Corona Virus Disease-19),国家卫生健康委员会将新型冠状病毒肺炎英文名称修订为COVID-19。因为疫情正好处于寒假期间,避免了儿童在校期间的聚集性感染,但也使疫情初期呼吸道疾病聚集性特点在儿童中尚未充分显现,难以评估儿童COVID-19的发病特点。随着疫情进入高峰阶段和病原学检测的开展,儿童及婴幼儿确诊病例正在逐渐增多。流行病学显示,人群对2019-nCoV普遍易感,患者年龄范围为30 h~96岁。对全国4 021例确诊患者(诊断日期截至1月26日)的分析表明各年龄段人群普遍易感,其中10岁以下儿童患者占0.35%[2]。“关于做好儿童和孕产妇2019-nCoV感染的肺炎疫情防控工作的通知”中明确指出“儿童和孕产妇是2019-nCoV感染的肺炎的易感人群”[3]。截至2020年2月7日24时,全国报道儿童确诊病例285例[4];截至2020年2月17日24时,北京市卫生健康委员会报道了387例确诊病例,其中5岁以下14例,占3.6%,6~17岁13例,占3.4%[5]。多数儿童COVID-19的临床症状轻于成人[4,6],尚无儿童死亡病例报道,但已有临床报道显示,重症COVID-19病例多发生于有基础疾病或60岁以上的患者[7-8],因此不能忽视患儿(尤其是有基础疾病的患儿)潜在的死亡风险。


  神经肌肉病(neuromuscular disease, NMD)即运动单位病,是指运动单位通路上的各个部位发生的病变,儿童NMD是婴幼儿期或儿童期起病的NMD,多由遗传因素或免疫机制异常所致,主要包括脊髓前角运动神经元病、周围神经病、神经-肌肉接头疾病、炎症性肌病、先天性肌病和肌营养不良症等,其中脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy, SMA)是最常见的儿童运动神经元病[9],Duchenne肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是最常见儿童肌营养不良症[10]。儿童NMD主要表现为显著肌无力,对呼吸肌和/或心肌也有严重影响。长期肌无力还会导致继发性骨关节变形,进一步加重呼吸问题,呼吸衰竭和/或心脏功能衰竭往往是儿童NMD患者的直接死亡原因。因此,儿童NMD患儿不仅是2019-nCoV感染的高危人群,也是儿童重症病例发生的高危人群。为避免NMD患儿发生COVID-19,以及合并COVID-19后在控制COVID-19同时如何管理原发基础疾病,根据国家卫生健康委员会发布的疾病诊治方案[11],结合儿童COVID-19的临床特点,提出以SMA为代表的NMD患儿在COVID-19疫情下的防控及治疗建议,以供临床参考。


  现报道1例SMA 2型患者确诊COVID-19,该患者为女性,18岁,家住武汉,2020年1月20日母亲带其外出,21日出现发热、咳嗽,以后反复高热,咳痰不多,1月29日查血常规提示白细胞1.8×109/L,淋巴细胞计数0.84×109/L,中性粒细胞计数0.69×109/L,血红蛋白125 g/L,血小板67×109/L,胸部CT提示双肺多发斑片状磨玻璃样密度增高影,1月31日查2019-nCoV核壳蛋白基因阳性,开放读码框1ab阳性。2月1日出现呼吸困难,血气分析提示低氧血症,考虑为COVID-19重型,住院后使用过咳痰机和无创呼吸机,并积极支持对症治疗,于2月17日康复出院。是否还有其他神经肌肉病患者患COVID-19及其严重程度,有待积累更多临床资料进行总结。


居家防护指导


  1.患儿防护措施

  (1)指导患儿做好手卫生:在看护人帮助下进行,流动水,按六步洗手法洗手[12]。最后家长使用一次性干纸巾将其擦干。

  (2)指导患儿正确佩戴口罩[13]:若无明确的接触史,居家不需佩戴口罩,口罩的选择和使用没有特殊要求。需要密切观察患儿佩戴口罩后的依从性、舒适程度及呼吸的情况。

  (3)做好饮食卫生:照护者不要用嘴咀嚼食物(包括用嘴吹凉食物)后喂食患儿,不要与患儿共用餐具。饭前、便后一定要洗手。


  2.家庭成员的防护指导  NMD儿童患COVID-19多数是由于家庭成员患病或有确诊患者接触史,因此家庭成员的防护尤为重要。应尽量减少外出活动、不探视近期患有肺炎的患者,如必须外出,需戴口罩。外出回家后注意流动水洗手。不要亲吻患儿,不要对着患儿咳嗽、打喷嚏或呼气,如要打喷嚏或咳嗽,用纸巾将口鼻遮挡住,用过的纸巾立刻扔进封闭式垃圾桶。家庭成员接触COVID-19疑似或确诊患者回家后,严格隔离至少14 d,避免接触患儿。


  3.患儿及所有家庭成员的监测  观察有无发热、流涕、咳嗽、腹泻等症状,并做好相关记录。


  4.提醒家长注意家庭环境,要保持房间干净整洁,室内做好通风换气,每次至少30 min,每天不少于2次。如任何家庭成员有感染性疾病,至少家庭消毒每周1~2次,洗手池、便池等每天清洗,每周消毒1~2次[14]。


接触了疑似或确诊COVID-19病例的患儿防护与监测


  1.患儿接触了疑似/确诊COVID-19病例,目前尚无症状:

  (1)患儿除日常防护外,应居家隔离观察。

  (2) 医学观察:建议至少每隔6~8 h监测一次体温。观察有无COVID-19的呼吸道症状如咳嗽、咽痛、呼吸急促等,消化道症状如腹泻、恶心、呕吐等,以及有无头痛、乏力、嗜睡、精神萎靡等,并及时记录。

  (3)提醒患儿外出就诊过程中,加强防护,应全程佩戴医用防护口罩或N95口罩,并如实告知医务人员COVID-19确诊及疑似病例的接触史,或聚集性发病患者的接触史。

  (4)提醒家庭成员加强个人防护,家庭成员之间需要佩戴医用防护口罩,并限制看护人数,减少或者避免看护人员变动。(5)增加家居环境的通风和消毒。


  2.患儿接触了疑似/确诊COVID-19的病例后,出现发热、呼吸道或消化道等在1.(2)中所描述症状,或居家观察过程中出现上述症状时,应在做好个人防护的情况下,及时就诊。


  3.患儿智力正常,长期患病所带来的心理压力,容易加大对COVID-19疫情的恐惧,尤其是年长儿,需要进行及时的心理康复治疗,缓解患儿的紧张恐惧情绪,做到及时主动诉说临床症状,利于居家医学观察、疾病的诊断和治疗。


疑似/确诊COVID-19的患儿管理建议


  1.根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[11]的诊断标准和《儿童2019新型冠状病毒感染的诊断与防治建议(试行第一版)》[4]诊断为疑似/确诊COVID-19的NMD患儿,应立即向所在地卫生健康行政部门报告,由卫生健康行政部门组织将患儿转至定点救治医院,具体转运方案参考国家卫生健康委印发的《新型冠状病毒感染的肺炎病例转运工作方案(试行)》[15]。


  2.患儿COVID-19的临床分型[16]  分为轻型COVID-19,普通型COVID-19,重型COVID-19,危重型COVID-19。


  3.COVID-19的治疗

  (1)一般治疗  卧床休息,支持治疗;保证充分热量摄入,多饮水;监测体温、指氧饱和度,保持呼吸道通畅,有缺氧表现时,及时给予有效呼吸支持。

  (2)对症治疗  积极控制高热。体温超过38.5 ℃伴有明显不适者,可采用物理降温或应用布洛芬、对乙酰氨基酚等退热药物治疗,每4~6 h可重复一次。

  (3)抗病毒治疗  目前尚无特效抗2019-nCoV药物,结合干扰素α在治疗儿童病毒性肺炎、急性上呼吸道感染、手足口病及SARS等病毒感染性疾病的临床实践,推荐干扰素α雾化、干扰素α2b喷雾剂,用于接触疑似COVID-19患者的高危患儿或病毒感染早期表现为上呼吸道症状的患儿。合并流感病毒、细菌或支原体感染者需加用奥司他韦、抗菌药物等有效药物治疗。治疗好转出院后还应居家隔离14 d。

  (4)危重型病例给予特殊处理  NMD患儿多有呼吸肌无力,限制性通气障碍,在呼吸道感染后容易分泌物清除障碍或误吸,极易出现急性呼吸失代偿,应制定紧急抢救时转运方案。建议1型和2型SMA患者收治定点医院重症监护病房治疗。建议及时使用双水平无创气道正压呼吸机,加强分泌物清理,及早同时治疗呼吸道细菌感染。在没有进行正压通气或CO2监测的情况下,不建议经验性高流量吸氧。在病情急性加重时,可行血气分析、血常规及胸部CT检查以协助诊治。建议选择患儿舒适的面罩,采用双水平气道正压(bi-level positive airway pressure,BPAP)模式辅助通气,而不建议单水平持续气道正压(continuous positive airway pressure, CPAP)模式,以使呼吸肌得到更充分的休息。NMD患儿咳痰能力差,严密监测下无创效果不理想时,应尽早气管插管有创通气。必要时气管切开,但需考虑到因原发病持续存在,会导致撤机困难,且气管切开后,患者需要特殊装置才能说话,对患者本身及患者家庭的生活质量均造成巨大影响,因此应谨慎决定。


NMD基础疾病的管理


  1.康复治疗  疫情期间,为避免人员聚集,很多医院常规门诊均有所限制,NMD这些慢性病患儿也需要居家隔离,使患儿的机构康复训练有一定困难。但是运动功能训练、吞咽功能训练和呼吸功能训练等居家康复训练不能停止。

  (1)预防或延缓关节挛缩:通过辅助器具促进抗重力体位的维持及提高移动能力[17],以尽可能预防或延缓关节挛缩。建议每天进行僵硬关节的牵伸,具体方法:缓慢将关节拉伸至最大范围,并保持30 s,然后放松数秒,重复3~5遍,操作中避免引发疼痛。

  (2)矫形器佩戴:夜间佩戴踝足矫形器(ankle-foot orthoses, AFO)有助于延缓踝关节挛缩,在不影响患儿睡眠的情况下,佩戴时间可从60 min起始,直至整夜佩戴,每周至少佩戴5次。

  (3)移动训练:对于丧失独立站立和行走能力的患儿,应进行坐位平衡和上肢功能的训练,尽可能保持上身直立、左右对称,必要时可借助靠垫和扶手,以预防或延缓脊柱畸形。如果条件允许,建议每天借助辅助具如站立架维持站立体位,每次辅助站立时间不超过60 min,每周最少进行3~5次。鼓励患儿尽可能自我驱动轮椅进行移动。

  (4)吞咽功能训练:可利用半坐位、少量食物、集中患儿注意力等方法促进吞咽功能。

  (5)呼吸功能训练:用吹气球、吹口哨、大声朗诵和唱儿歌等游戏类活动来进行呼吸功能训练。指导患儿学会并练习深吸气后用力咳嗽有助于自主清理气道分泌物。胸部的叩击、摇震和体位引流等排痰技术可以促进气道分泌物的清除,必要时可采用咳痰机辅助排痰,但这些方法需要家长曾经接受过培训方可使用。


  2.消化系统和营养管理  加强营养,根据患者的生长发育和营养摄入状况,调节热量、液体、营养素的摄入量[17]。建议进食富含纤维的食物,促进胃肠蠕动;并保证充足的液体入量。适当服用肠道调节药物以减少便秘。必要时补充锌铁钙和维生素A、维生素D等关键营养素。减少超重患者的热量摄入,但需最大限度地保证关键营养素的摄入,而体重不足的患者应增加摄入热量。


  3.气道管理  平常良好的呼吸道管理及辅助咳痰管理(包括每天物理拍痰和使用咳痰机)对NMD患儿来说非常重要[18],疫情期间居家防护尤其应该重视。如出现呼吸费力,或合并发热、咳嗽、呼吸频率增快等呼吸道感染表现时,建议行胸片或胸部CT检查。由于很多患儿咳痰无力,容易出现分泌物堵塞气道,引起肺不张。胸片检查有助于及时发现肺不张,并给予更积极的处理。当存在咳嗽无力时,给予辅助咳痰,包括物理拍痰、体位引流及咳痰机,可有效减少气道分泌物潴留的风险。推荐所有SMA 1型患者在确诊后即准备咳痰机,2型患者在有呼吸道感染、咳痰无力时应给予辅助排痰,有条件的患者可考虑使用咳痰机。


  4.鞘内注射诺西那生患儿的管理  SMA是由于脊髓前角及延髓运动神经元变性,导致近端肢体和躯干进行性、对称性肌无力和肌萎缩的神经变性病。尽管SMA可由多种基因突变引起,但一般特指由于运动神经元存活基因1(survival motor neuron,SMN1)突变所导致的常染色体隐性遗传病。诺西那生钠注射液是一种可同时改善运动功能和提高生存率并延缓SMA进程的缓解疾病疗法[19],2019年已在我国上市并于当年10月10日开始临床应用。患儿在确诊后应尽早开始本品治疗,于第0天、第14天、第28天和第63天给予4次负荷剂量,此后每4个月给予1次维持剂量。

  (1)未接触疑似或确诊COVID-19病例的患者可与医院充分沟通,根据当地疫情和感染COVID-19的风险,评估后共同决定按时或延后1~4周应用诺西那生,在就医途中及住院期间应做好防护,包括正确佩戴口罩、手卫生等;

  (2)接触疑似或确诊COVID-19病例的SMA患者应居家隔离14 d,14 d后如无症状,可解除隔离,之后按第一类患者就诊;

  (3)疑似或确诊COVID-19病例的SMA患者应首先治疗COVID-19,待肺炎痊愈,并且复查2次核酸阴性,确认无传染性后,身体条件许可的情况下,再予诺西那生治疗,因此医生必须进行临床评估。在该药的3期临床试验中,如果发生并发疾病妨碍给药程序的安全进行,可视情况适当延期给药。


  5.临床试验  近年来,由于基因治疗、酶替代等技术的发展,部分NMD的治疗获得了重大突破,很多临床试验中国与全球同步进行。

  (1)重大疫情期间,暂停以研究为目的的药物、医疗器械及诊断试剂临床试验环节,仅保留临床试验中对受试者疾病有重要影响的治疗及安全评估环节,并应严格遵守各个医院在疫情防控期间的医疗规定。

  (2)研究者应与受试者保持联系,告知受试者,保障受试者知情并做好受试者的沟通交流工作。

  (3)对于受试者访视,研究者综合评估患儿的获益和风险及患儿家长意愿来决定其访视时间。如果需要延迟随访,研究者仍需与患儿父母电话联系,了解患儿健康状态、用药状况,确认患儿按照要求服用研究用药。如果有不良事件/严重不良事件发生,按照既有流程尽快汇报。在病历中或研究者文件夹中记录随访延后的原因以及与患者、申办方沟通过的内容。若受试者不愿意或由于交通管制而无法来本中心随访,可在研究者及研究护士指导下,到当地医院按方案要求的内容进行相关安全性检查;研究者可通过电话、微信视频、邮件等方式审阅检测结果,同时让受试者于下次访视时将当地医院的诊疗病历等带回研究中心。

  (4)研究药物发放,尽管患儿无法按时随访,但仍应尽最大努力确保患儿正常服药。与受试者法定监护人签署“药品快递告知书”,从药品运送、接收、用户信息保密、问题处理进行介绍;在获得医院伦理委员会同意后,为避免患者断药风险,研究人员可先根据告知书信息对患儿及家长进行口头知情,在获得认同后,进行药品运输。相关沟通记录于病历中,纸质版药品快递告知书应在接下来最近一次访视中签署。可以参照针对COVID-19疫情发布的药品临床试验管理规范(GCP)工作相关指导执行。


  6.遗传咨询及产前诊断  遗传性NMD的产前诊断前必须先进行先证者及父母的预分析,明确先证者的基因突变类型,再制定在该家系中实行的产前诊断途径和策略。现阶段孕妇一定要加强自身防护,尚未受孕者可以适当推迟计划,如果已经受孕,原计划绒毛穿刺者可改成羊水穿刺,应当由具备产前诊断资质的专业人员评估后进行。


小结

  在目前疫情形势依然严峻的情况下,NMD儿童,尤其是SMA1~2型患者,更可能迅速进展为重型和危重型COVID-19患者,作为特殊的群体应予以高度关注,做好患儿的日常防护,尽量避免2019-nCoV感染,并结合原发疾病的特征和COVID-19的临床轻重程度,权衡利弊进行个体化治疗,最大限度地做好NMD儿童的COVID-19的防控救治工作。


执笔者

熊 晖(北京大学第一医院儿科)

姜玉武(北京大学第一医院儿科)

傅君芬(浙江大学医学院附属儿童医院内分泌科)

肖 农(重庆医科大学附属儿童医院康复医学科)


专家委员会成员(按姓氏汉语拼音排序)

常杏芝(北京大学第一医院儿科)

陈凯珊(香港大学玛丽医院儿童脑神经科)

李西华(复旦大学附属儿科医院神经内科)

罗小平(华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科学系)

吕俊兰(北京儿童医院神经内科)

马祎楠(北京大学第一医院产前诊断中心)

秦 炯(北京大学人民医院儿科)

阙呈立(北京大学第一医院呼吸内科)

沈定国(解放军总医院神经内科)

宋 昉(首都儿科研究所遗传研究室)

王朝霞(北京大学第一医院神经内科)

王家勤(新乡医学院第三附属医院儿科)

许志飞(北京儿童医院呼吸科)

袁 云(北京大学第一医院神经内科)

邹丽萍(解放军总医院儿科)


  来源:中华实用儿科临床杂志

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