洪桢

四川大学华西临床医学院(华西医院)

解读 ILAE 关于“继发于自身免疫性脑炎的急性症状性痫性发作和自身免疫相关性癫痫”最新概念

  2020 年 7 月国际抗癫痫联盟(ILAE)自身免疫和炎症工作组在《Epilepsia》杂志第 61 卷 7 期上发表论文,题目为“继发于自身免疫性脑炎的急性症状性痫性发作和自身免疫相关性癫痫:概念性定义”,针对自身免疫性脑炎急性症状性痫性发作和自身免疫相关性癫痫(Autoimmune epilepsy, AE)的概念进行了定义的规范与更新。在此,我们对本文进行解读,旨在改善当前“自身免疫性癫痫”术语滥用的现状,以期均质化、规范化此类疾病的临床研究与诊疗。同时,我们也提出了该概念的不足之处,旨在呼吁更多相关研究为概念的进一步确立、更新而积累证据。 


 一、免疫与癫痫关系的认识与相关概念的更新

  对于免疫和癫痫具有相关性的认识由来已久。早在 20 世纪 60 年代,人们就已经注意到免疫炎性机制参与某些癫痫的发病,如婴儿痉挛症、获得性失语综合征等均以免疫治疗为一线治疗[1]。2002 年,Levite 在日内瓦举行的国际自身免疫大会上首次提出 AE 的概念,并将一系列免疫细胞或自身抗体介导的癫痫称之为 AE 或免疫介导性癫痫(Immune-mediated epilepsy),同年其在《Nat Immunol》正式发表了关于 AE 的内容,并指出这是癫痫病学史上革命性的历史事件[2]。2014 年,有学者提出对于检出抗神经元抗体、合并有自身免疫性疾病或免疫调节治疗有效的癫痫患者均怀疑 AE[3]。2017 年 ILAE 正式将“免疫性”列为癫痫六大病因(结构性、遗传性、感染性、代谢性、免疫性、未知)之一,对 AE 的定义为:癫痫发生直接源于自身免疫功能障碍所致的脑部炎性改变,且痫性发作为其核心临床表现[4]。


  随着大量自身免疫性脑炎抗体的发现及其检测技术在临床的迅速推广应用,自身免疫性脑炎的患者得以越来越多的临床诊断[5]。由于自身免疫性脑炎急性期痫性发作率可达 60%~100%,“自身免疫性癫痫”术语在近 10 年来临床实践及研究论文中得以广泛应用 [6-8]。“癫痫”(epilepsy)这一术语指代的是一种慢性的疾病状态,然而,多项研究表明自身免疫性脑炎患者的痫性发作往往随着脑炎其它症状的控制而得以控制,远期反复痫性发作的概率较低[6-8]。鉴于“癫痫”和“痫性发作”概念上的重要区别,以及在这两种不同的状态下药物使用疗程的重要区别,“自身免疫性癫痫”术语使用的激增招致了学界质疑[6, 9, 10]。临床上极易将继发于自身免疫性脑炎急性期的痫性发作诊断为“自身免疫性癫痫”,造成了不必要的过度抗痫性发作治疗(Anti-seizure medicines,ASMs)[10]。同时,慢性癫痫为患者带来的经济负担及社会心理影响也不容忽视[9, 11]。再者,术语“自身免疫性癫痫”强调病因纯粹是自身免疫性的[9],然而,此类患者也可能并存脑部继发的结构性病因[12, 13],因此,“自身免疫性癫痫”的术语可能在癫痫的病因方面造成误导。


  在上述疾病逐渐认识的背景下,为顺应提高医疗质量和规范化临床研究的需求,新的概念性定义应运而生。2020 年 7 月 ILAE 自身免疫和炎症工作组在《Epilepsia》杂志上发表论文,首次对上述概念进行了澄清和规范。该论文清晰地将相关概念划分为两个不同的层次,即术语“继发于自身免疫性脑炎的急性症状性痫性发作”(Acute symptomatic seizures secondary to autoimmune encephalitis)和术 语 “自身免疫相关性癫痫 ”( Autoimmune -associated epilepsy)。


  该文突出的特点是:

  (1)建议使用术语“继发于自身免疫性脑炎的急性症状性痫性发作”描述发生于免疫介导脑炎的活动期背景下的痫性发作。 

  (2)建议使用术语“自身免疫相关性癫痫”描述继发于自身免疫性脑疾病的慢性癫痫。 

  (3)指出AE可能源于持续存在的脑自身免疫和其相关大脑结构性异常。 

  (4)指出区分继发于自身免疫性脑炎的急性症状性痫性发作和AE具有临床和治疗意义。 


 二、术语“继发于自身免疫性脑炎的急性症状性痫性发作”的概念解读

  该文建议使用术语“继发于自身免疫性脑炎的急性症状性痫性发作”描述发生于免疫介导脑炎急性期的痫性发作,尽管有时痫性发作需数周甚至数月好转[9]。此时的痫性发作属于急性症状性或诱发性,而根据 2014 年 ILAE 癫痫实用性定义,症状性或诱发性痫性发作不能被界定为癫痫[14]。病理生理机制研究表明某些抗细胞膜表面抗原抗体[如,抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)、抗富亮氨酸胶质瘤失活 1 蛋白(LGI1)、抗 γ-氨基丁酸 B型受体( GABA BR)、抗接触相关蛋白类似物 2(CASPR2)等]对神经功能有直接影响,免疫治疗旨在下调和消除这些抗体[15]。大量研究已提示大多数抗细胞膜表面抗原脑炎患者在接受免疫治疗后 3个月~1 年内可达到完全无痫性发作,且 ASMs 最终可被停止,故而应用术语“继发于自身免疫性脑炎的急性症状性痫性发作”是恰当的[6-8]。


  此外,针对另一研究热点——自身免疫性脑炎的复发,该文指出“如果临床医生判断脑炎复发时痫性发作是可逆的,痫性发作仍适合被定义为‘急性症状性痫性发作’再发而非癫痫”[9]。该定义的出现将会为自身免疫脑炎患者及复发的自身免疫脑炎患者 ASMs 规范且合理的应用提供参考,避免 ASMs 的过度使用和“慢性癫痫”的诊断为患者招致的心理-社会-家庭影响。与此同时,规范化自身免疫性脑炎患者中痫性发作术语的使用将在一定程度上使此类临床研究更具有可比性。


术语“自身免疫相关性癫痫”概念解读

  该文建议使用术语“自身免疫相关性癫痫”描述确认继发于自身免疫性脑疾病的慢性癫痫[9]。正如该文所述“部分免疫介导脑疾病患者尽管进行了充分免疫治疗仍然持续痫性发作,这暗示了持续存在致痫性”,契合当前的“癫痫”定义[14]。在这类情况下,病理生理机制研究表明神经抗体更多是作为免疫反应副产物存在而非直接发挥致病作用,而细胞毒性 T 细胞在发病机理中起着更重要的作用以致神经细胞死亡[16]。不同于继发于自身免疫性脑炎急性期的痫性发作,此类患者的痫性发作对 ASMs 和免疫疗法效果不佳,这种现象可能更常见于那些抗谷氨酸脱羧酶(GAD)65 抗体、抗细胞核内(如,Hu、Ma2、坍塌反应调节蛋白 5/CV2)抗体阳性和 Rasmussen 脑炎患者中[17-19]。一项 Meta 分析提示 ASMs 对总体AE患者的有效率为 10%,其中抗 GAD65 抗体阳性的患者有效率 8%[20]。病理生理、临床诊治及预后等方面与继发于自身免疫性脑炎急性症状性痫性发作的重要区别提示了上述情况下“慢性癫痫”诊断的合理性。


  此外,新术语“自身免疫相关性癫痫”区别于 “自身免疫性癫痫”在强调免疫因素的同时,警示临床医师注意结构性病因同样存在且在痫性发作的形成中发挥作用,如海马萎缩或 Rasmussen 脑炎中多灶性皮层细胞丢失伴神经胶质变性[12, 13]。更有研究表明,对免疫治疗和 ASMs 难以长期控制痫性发作的患者而言,手术和免疫调节联合治疗使 50%的AE患者发作频次减少[13]。该定义将会为临床医生继续应用常规 ASMs 治疗AE提供依据,与此同时,该定义也提示了对AE患者评估癫痫手术指征的必要性。 


新概念的局限性

  遗憾的是,概念性定义并未说明严格的急性期定义及时间范围,仅提出“数周甚至数月”,这为概念的临床应用带来了难度,尚需进一步深入研究及更多临床经验以确立和证实脑炎急性期或活动期定义。


  诚然,正如文中所言“相比于自身免疫性脑炎,由于缺乏特异的临床特征,识别并诊断自身免疫相关性癫痫更为困难”[9]。该文并未给出明确的自身免疫相关性癫痫诊断标准[9],目前该定义也尚未达成统一。AE与自身免疫性脑炎两者的主要关联在于有部分重叠的抗神经元抗体阳性及病程中痫性发作的临床表现,且均可出现精神和认知障碍[6]。然而,这些抗体的存在,是否以及何时造成结构性损坏,从而导致慢性的“免疫相关性癫痫”,临床无法判断这需要临床针对不同抗体阳性的患者更多的大样本、长期随访研究提供更进一步 证据。


  最后,该文提出“AE也可适用于少数超过急性期仍有痫性发作的自身免疫性脑炎患者”[9]。而目前学界广泛认可的自身免疫性脑炎复发的定义为:在既往症状好转或稳定至少 2 个月后出现新发症状或现有症状加重[21]。那么对于自身免疫性脑炎患者而言,既往痫性发作在消失或稳定 2 个月后出现再发或加重,究竟属于自身免疫性脑炎迁延未愈抑或是复发,还是已演变为AE,这一点在临床界定上仍存在难度。


  综上,ILAE 提出新定义以识别两个独立的诊断实体,旨在解决此类疾病临床诊疗中的困境,在一定程度上解决了临床研究中概念性定义标准不统一的难题,具有重大的意义。然而,尚需更多大样本、多中心、设计严谨、长期随访的研究来完善并验证自身免疫性脑炎急性期范围、自身免疫性脑炎复发、AE的临床实用性定义及诊断“金标准”。


  来源:癫痫杂志

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