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中国亚急性联合变性诊治共识

  亚急性联合变性(subacute combined degeneration,SCD)是由于人体对维生素B12的摄入、吸收、结合、转运或代谢出现障碍导致体内含量不足,从而引起的中枢和周围神经系统变性疾病,主要累及脊髓后索、侧索及周围神经。维生素B12又称钴胺素(cobalamin),是正常红细胞生成、核酸及核糖体合成与髓鞘形成等生化代谢中必需的辅酶,由膳食来源获得,如肉、蛋和乳制品[1]。


  食物中的维生素B12在胃内经盐酸和胃蛋白酶作用分离后,先与胃内来自唾液腺的R蛋白在酸性pH环境中结合,到十二指肠后,在胰蛋白酶的参与下,与胃壁细胞分泌的内因子(intrinsic factor)结合成维生素B12-内因子复合体。在钙、镁离子及适当pH值(5.0)的条件下,与回肠末端肠黏膜绒毛上的特殊受体结合,通过胞饮作用进入肠上皮细胞。然后在线粒体等细胞器内与转钴蛋白Ⅱ结合进入门静脉,被转运到组织中。维生素B12的吸收和转运还有一个肝肠循环,即每天有钴胺素随胆汁排入肠腔,而几乎90%的钴胺素再次与内因子结合被重吸收利用。维生素B12作为辅酶来催化相应反应时,必须在细胞内转化成有活性的腺苷钴胺素(adoCb1)和甲基钴胺素(MeCb1)形式,adoCb1是甲基丙二酰辅酶A变位酶的辅酶,MeCb1是蛋氨酸合成酶的辅酶。维生素B12的代谢包括经肠道吸收(需要内因子)、细胞内转运(需要结合受体转钴蛋白Ⅱ)、溶酶体内游离及活化(一部分在细胞质内甲基化转化成MeCb1,另一部分进入线粒体内经过两步还原反应转化成adoCb1)的过程。


  由于维生素B12复杂的吸收机制,多种原因可导致其缺乏(表1)。经典病因包括恶性贫血、胃壁细胞的自身免疫性破坏以及随后的内因子分泌受损。营养不良、饮酒过量、饮食摄入不良也会导致维生素B12缺乏[2,3]。食物中的维生素B12吸收不良是其缺乏最常见的原因[4],导致维生素B12吸收不良的共同因素是转运蛋白无法释放维生素B12,例如胃酸缺乏症、胃炎、胃切除术和质子泵抑制剂(PPIs)或抑酸剂的使用导致胃酸分泌减少[5],此时,依赖于内因子的转运机制是完好的,故此类患者临床症状较轻。最近研究结果表明,PPIs或组胺H2受体拮抗剂的使用与维生素B12不足存在剂量和时间的关联,停药后维生素B12缺乏的风险显著下降[6]。二甲双胍对维生素B12水平也有类似的影响,长期应用可增加其缺失的风险[7]。一氧化二氮(N2O,笑气)的滥用或职业暴露也可造成维生素B12缺乏。N2O是一种常用的吸入性麻醉剂,能不可逆地氧化钴胺素的钴核并使甲基钴胺素失活。常规麻醉期间,N2O暴露有可能导致亚临床钴胺素缺陷,从而导致术后神经功能障碍[8]。医务人员的职业暴露以及青年学生吸入性滥用导致N2O毒性事件均有报道[9]。


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  推荐意见:(1)维生素B12摄入、吸收、结合、转运或代谢出现障碍均可导致体内含量不足,从而引发亚急性联合变性;(2)临床需注意排查N2O(笑气)的滥用及遗传性钴胺代谢障碍所致亚急性联合变性。


临床表现


一、临床特点

  患者多在中年后发病,无性别差异,呈亚急性或慢性起病,数周或数月内病情逐渐加重。神经系统症状主要为脊髓后索、皮质脊髓束和周围神经损害表现,也可有视神经损害,少数可出现中枢神经系统受累的症状。


  (一)周围神经系统受累表现

  SCD的神经系统症状大致对称且以肢体远端起病,感觉障碍先于运动障碍。多以四肢远端或双下肢对称性麻木、刺痛、烧灼样感觉异常起病,逐渐发展成手套、袜套样感觉减退。自主神经系统受累时可出现大小便障碍、直立性低血压、阳萎等。


  (二)中枢神经系统受累表现

  SCD可累及脊髓后索和侧索,出现行走不稳,部分患者可出现莱尔米特征(Lhermitte征)。可出现精神症状,如易激惹、多疑、情绪不稳、注意力不集中、定向力障碍,继而出现智能减退甚至痴呆。约5%的患者病程晚期伴有视神经损害,表现为暗点、视力减退或失明,体检可出现视乳头萎缩,早期无症状患者视觉诱发电位P100潜伏期延长。


  (三)其他系统表现

  SCD可并发血液系统的表现,可出现平均红细胞体积增加,血红蛋白降低,多形性增多,中性粒细胞减少,血小板减少和全血细胞减少等。多数患者病前有贫血、倦怠、腹泻和舌炎等表现。


  推荐意见:(1)若患者呈亚急性或慢性起病,有脊髓后索、侧索及周围神经受损表现,应考虑SCD的可能性。(2)应详细询问病史,包括可能出现的精神症状,如易激惹、多疑、情绪不稳、注意力不集中等,以及患病前有无贫血、倦怠、腹泻和舌炎等表现。


辅助检查


一、血清维生素B12检测

  血清维生素B12检测是判定维生素B12缺乏最直接的方法。血清钴胺素<148 pmol/L(200 ng/L)可敏感诊断97%的维生素B12缺乏症的患者[10]。血清维生素B12浓度测定正常者并不能完全排除SCD的诊断。对于有典型临床特征者,即使血清维生素B12在正常范围内,只要对维生素B12治疗反应良好,仍应视为有维生素B12缺乏。


二、血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸检测

  血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸的检测是间接判定维生素B12缺乏的方法。血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平升高可间接反映细胞内维生素B12水平不足,二者敏感度均很高,特异度以甲基丙二酸更优。应当注意的是,约1/3的叶酸缺乏者可出现维生素B12缺乏,并伴有高同型半胱氨酸血症。肾功能障碍或维生素B6缺乏也可继发同型半胱氨酸升高,在诊断时均应注意除外。


三、治疗性试验

  治疗性试验是临床工作中最早采用、最简单方便的一种诊断手段,在不具备开展上述各种检查的条件时,可采用此法。应用维生素B12治疗后,网组织红细胞上升,同时,骨髓中巨幼红细胞转变成正常形态的红系细胞,即可判断为维生素B12缺乏。


四、血常规及骨髓涂片

  SCD患者血常规及骨髓涂片可表现为不同程度的巨幼细胞贫血。需要指出的是,维生素B12缺乏并不一定有贫血,SCD治疗前的神经损害程度与贫血程度之间无相关性,治疗后的贫血恢复程度与神经功能恢复程度也没有相关性。


五、针对病因学的检查

  临床上可完善内因子抗体、抗壁细胞抗体、胃蛋白酶原及胃泌素测定以明确维生素B12缺乏的病因,为SCD早期诊断提供依据。


六、脊髓MRI检查

  SCD患者脊髓MRI表现为颈、胸段后索或侧索对称性T2WI高信号,矢状位表现为垂直方向上节段异常信号,轴位表现为"反兔耳征"或"倒V征"[11]。增强扫描病灶有可能强化,治疗后病灶可缩小或消失,与临床症状及体征的好转呈正相关。对于疑诊病例,如维生素B12水平在正常范围,MRI异常信号则更有意义。


七、神经传导检查

  SCD周围神经损害以下肢神经为主,感觉神经较运动神经更易受累。多表现为神经传导速度减慢,提示以周围神经脱髓鞘改变为主,可同时伴有轴索损害[12],也有轴索变性重于髓鞘脱失的报道。Kalita等[13]报道的66例维生素B12缺乏患者中,36例(54.5%)伴神经传导异常。其中8例(22.2%)有轴索损害,4例(11.1%)有脱髓鞘损害,24例(66.7%)为混合性损害。肌电图参数多在积极治疗6个月时改善。


八、诱发电位检查

  体感诱发电位(somatosensory evoked potential,SEP)异常主要由脊髓后索受累引起,但临床要注意排除周围神经病变的影响。如胫神经P40潜伏期延长以及无法引出波形时,需结合感觉神经传导情况综合判断。有报道SCD患者胫神经SEP异常程度较正中神经SEP异常更明显,提示薄束受损重于楔束[14]。视觉诱发电位和脑干听觉诱发电位检查有助于发现视神经和听神经亚临床受累的证据。对于合并有锥体束损害的患者,磁刺激运动诱发电位可发现皮质至脊髓的传导时间延长。


九、腰椎穿刺

  患者腰椎穿刺脑脊液检查多数均正常,少数可有蛋白水平的轻度升高。


诊断与鉴别诊断

  患者具有上述SCD症状和巨幼细胞贫血时,应高度怀疑SCD的诊断,如没有贫血,仍不能完全排除维生素B12缺乏的诊断,需完善上述辅助检查,为诊断提供依据。


  本病需要与多种累及脊髓后索和侧索的髓内病变相鉴别,包括非恶性贫血型联合系统变性、铜缺乏性脊髓病、脊髓压迫症、多发性硬化、家族性痉挛性截瘫、获得性免疫缺陷综合征所致空泡样脊髓病、肾上腺脑白质营养不良女性携带者等。


  推荐意见:(1)临床具有SCD典型症状、体征,血常规及骨髓涂片发现巨幼细胞贫血时,应高度怀疑SCD诊断。(2)检测血清维生素B12、血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸含量以及治疗性试验可判断有无维生素B12缺乏。(3)肌电图、诱发电位检查以及特征性的脊髓MRI表现对于明确病变范围、寻找亚临床病灶有重要意义。(4)内因子抗体、抗壁细胞抗体、胃蛋白酶原及胃泌素测定有助于明确维生素B12缺乏的病因。(5)血清铜、锌和铜蓝蛋白检测、腰椎穿刺有助于疾病的鉴别诊断。


治疗

  本病治疗的目标是改善维生素B12缺乏所致的症状与体征,保证其充足的身体存储,明确缺乏的原因并监测对治疗的反应。具体措施包括:维生素B12的补充治疗、针对维生素B12缺乏的病因治疗及并发症的对症处理等。


一、维生素B12的补充治疗

  一旦SCD诊断成立,则需及时给予维生素B12肌肉注射或口服治疗。肌肉注射的初始剂量为1 000 μg/d,连续4周或病情不再进展之后可调整为1 000 μg/次,2~3次/每周,2~3个月后,1 000 μg/月维持或改为口服治疗[15]。如果不能耐受肌肉注射治疗,则给予口服治疗,初始剂量为1 000~2 000 μg/d[16],4周后改为50~150 μg/d。肌肉注射或口服治疗持续时间取决于维生素B12的缺乏原因。如果原因不可逆转,则治疗应持续终身。合用维生素B1对周围神经受损者效果更好。内因子抗体和(或)抗胃壁细胞抗体阳者需要长期大量肌肉注射维生素B12治疗。


  应注意评估维生素B12的治疗反应,治疗第1天,患者往往感觉症状有所改善,血液学指标的改善可能需要几天时间,最长可能需要2个月[3]。治疗7~10 d后全血细胞计数和网织红细胞计数有助于提示治疗反应,治疗8周后应检查患者的全血细胞计数、平均红细胞体积是否达到正常标准。当网织红细胞增多不充分时,应怀疑诊断是否正确。同时应检查血清铁和叶酸的含量,维生素B12缺乏时常常掩盖其共存的缺陷[4]。同型半胱氨酸或甲基丙二酸含量应该在治疗第1周内正常。


二、原因治疗

  胃液中缺乏游离胃酸者,可服用胃蛋白酶合剂或饭前服用稀盐酸合剂10 ml。贫血患者可用硫酸亚铁0.3~0.6 g口服,3次/d或枸橼酸铁胺溶液10 ml口服,3次/d。有恶性贫血者,应积极排查胃部肿瘤性病变,治疗建议叶酸每次5~10 mg与维生素B12联合应用,3次/d,不予单独使用叶酸,否则会加重精神症状。


三、其他治疗

  除外上述治疗手段,还需加强患者瘫痪肢体的功能锻炼,包括针灸、理疗及康复治疗。


  推荐意见:(1)治疗的目标是改善维生素B12缺乏所致的症状与体征,保证其充足的身体存储,明确缺乏的原因并监测对治疗的反应。(2)提倡早期维生素B12补充治疗,尤其是内因子抗体和(或)抗胃壁细胞抗体阳性者需长期补充维生素B12。(3)全血细胞计数、平均红细胞体积、网织红细胞计数、血同型半胱氨酸或甲基丙二酸含量等可作为评估治疗效果的观察指标。


执笔: 石强 黄旭升


专家委员会成员(按姓名字母顺序排列):

卜碧涛(华中科技大学同济医学院附属同济医院)

崔丽英(中国医学科学院北京协和医院)

笪宇威(首都医科大学宣武医院)

樊东升(北京大学第三医院)

丰宏林(哈尔滨医科大学附属第一医院)

管阳太(上海交通大学仁济医院)

管宇宙(中国医学科学院北京协和医院)

郭军红(山西医科大学第一医院)

郭 力(河北医科大学第二医院)

胡 静(河北医科大学第三医院)

黄旭升(解放军总医院第一医学中心)

林 洁(复旦大学华山医院)

刘明生(中国医学科学院北京协和医院)

卢家红(复旦大学华山医院)

卢祖能(武汉大学人民医院)

潘 华(首都医科大学附属北京天坛医院)

蒲传强(解放军总医院第一医学中心)

石 强(解放军总医院第一医学中心)

汪谋岳(中华神经科杂志编辑部)

王 柠(福建医科大学附属第一医院)

王晓明(川北医学院附属医院)

肖 波(中南大学湘雅医院)

焉传祝(山东大学齐鲁医院)

杨 欢(中南大学湘雅医院)

姚晓黎(中山大学附属第一医院)

于雪凡(吉林大学附属第一医院)

袁 云(北京大学第一医院)

张杰文(河南省人民医院)

张 通(中国康复研究中心)

张在强(首都医科大学附属北京天坛医院)

张哲成(天津市第三中心医院)

赵 刚(空军军医大学西京医院)


  作者:中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会周围神经病协作组,中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经电生理学组


  文章来源:中华神经科杂志, 2020,53(04): 269-273

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